基于溶劑化G-四鏈體結構的研究

​富含鳥嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四鏈體二級結構。研究表明，G-四鏈體參與了一些關鍵的生物過程、各種人類遺傳疾病和癌癥。近年來，DNA G-四鏈體已經成為抗癌藥物開發(fā)的新靶點。除此之外，G-四鏈體結構也可以應用于納米技術和組裝化學等領域。在分子水平上獲得G-四鏈體DNA與其靶向小分子相互作用的結合細節(jié)對其分子機制與功能調控的研究非常重要，同時能指導基于結構的合理小分子藥物設計。

本研究發(fā)現(xiàn)，Pt-tripod能特異性靶向混合I型人體端粒G-四鏈體DNA，并能顯著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體DNA序列Tel26的動態(tài)結合。NMR實驗表明，Pt-tripod可以逐漸誘導人體端粒G-四鏈體Tel26形成多個“Pt-tripod-Tel26”復合物，包括單體、二聚和多聚G-四鏈體與Pt-tripod的復合物。研究團隊前期確定了其中兩個復合物的NMR結構，分別是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26復合物結構。

 

研究者將實驗數(shù)據與分子模擬方法結合起來，使用Discovery Studio中分子動力學程序Standard Dynamics Cascade程序對復合物結構進行了優(yōu)化和分析。鉑配合物與G-四鏈體復合物的結構信息為設計合成特異性靶向混合型人體端粒G-四鏈體的鉑合物提供了結構基礎，同時對研究G-四鏈體DNA與小分子的動態(tài)結合以及小分子誘導多聚體G-四鏈體高級結構的形成具有指導性意義。

為什么選擇Discovery Studio？
1. DS CHARMm基于哈佛的CHARMM模擬引擎，CHARMm不斷開發(fā)升級并增加最新的功能。利用經典強大的CHARMm計算引擎及CHARMm系列力場，進行分子動力學模擬，動態(tài)研究蛋白、核酸、糖類、脂質、多肽、小分子及相應的復合物等多種分子在不同環(huán)境和狀態(tài)下的熱力學及動力學特性。
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3. Discovery Studio應用廣泛，操作簡便，圖形化界面十分友好，結果易于分析。

 

引用文獻：NATURE COMMUNICATIONS (2018) 9:3496  IF=11.878

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05810-4