關于新藥研發(fā)從實驗室走向市場歷程

2019年11月15日美國FDA通過加速審批通道批準了百濟神州BTK抑制劑Brukinsa(通用名：澤布替尼)，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤患者。這一消息令國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)為之振奮！至此，中國本土研發(fā)的原創(chuàng)新藥獲得國際認可，實現(xiàn)了零的突破，中國正式步入創(chuàng)新藥時代！

 

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可是，你知道一粒小小的藥片是如何從無到有生產(chǎn)出來的嗎？從細胞到小鼠、大鼠到靈長類再到人類，一個原創(chuàng)新藥最后成為商品正式投入市場又經(jīng)歷了多少曲折？據(jù)權威統(tǒng)計，將單一藥物上市的成本超過十億美元，大約花費約十年的時間，藥物篩選的失敗率高達97%。現(xiàn)代藥物的概念除了傳統(tǒng)意義上的小分子化合物，如阿司匹林，對乙酰氨基酚等，還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，核苷酸，疫苗等�，F(xiàn)在僅就小分子藥物的研發(fā)過程和大家簡單聊聊一個新藥從無到有到最后上市的基本流程。

 

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確定與靶向特定疾病有關的靶標分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎。靶標是一種與某種疾病密切相關的生物分子,如蛋白和核酸等，對這種生物分子進行干預，能夠治愈或緩解與其相關的疾病。針對選定的靶標，設計一種生物活性檢測方法，用來評價和篩選化合物，我們稱之為篩選模型。篩選模型要能夠反映人體相應的疾病狀態(tài)并且可以定量重復。常用的篩選模型都在分子水平和細胞水平，觀察的是藥物與分子靶點的相互作用，能夠直接認識藥物的基本作用機制。

 

 

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選定了藥物作用的靶標和篩選模型，藥物化學家就要找到一個對該靶標有作用的化合物，我們把最初找到的具有初步活性的化合物叫做苗頭化合物（Hit）。發(fā)現(xiàn)Hit的途徑包括隨機篩選和理性設計。隨機篩選雖然具有一定的盲目性，卻是目前成功率最高的篩選藥物的方式。高通量篩選技術可以在短時間內(nèi)完成對大量候選化合物的篩選，成為當今藥物開發(fā)的主要方式。通過高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物的有效性取決于化合物樣品庫中化合物的數(shù)量及其質(zhì)量。多樣性、類藥性、可穩(wěn)定重復大量供應的篩選化合物庫可以大大提高藥物篩選發(fā)現(xiàn)的成功率，縮短研發(fā)的時間、降低研發(fā)成本。

 

 

最初發(fā)現(xiàn)的苗頭化合物Hit，只是具有潛在活性的化合物，但是活性不夠、雜亂無章且可能具有毒性。藥物化學家要對苗頭化合物進行結構方面的擴展，如果一系列結構類似的化合物在選定的靶點上都展現(xiàn)出活性，我們將最初篩選出來的化合物稱為先導化合物Lead。先導化合物是具有某種生物活性和化學結構的化合物，是現(xiàn)代新藥研發(fā)的出發(fā)點。藥物化學家要繼續(xù)對先導化合物進行基于構效關系、生物電子等排體、前藥、軟藥及孿藥等原理的結構修飾。同時生物化學家要對修飾過的化合物進行藥代動力學與毒理學的研究。這個過程稱為先導化合物的優(yōu)化（Lead Optimization），在這個過程中要獲得理想的候選藥物（Candidate）。候選藥物的確定是新藥研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)，候選藥物的結構決定了臨床研究的命運。

 

Maybridge擁有57年專業(yè)于藥物篩選化合物庫的經(jīng)驗，可以提供包含53000個高類藥性、高多樣性、符合Lipinski 5原則的化合物篩選庫，幫助客戶盡快發(fā)現(xiàn)苗頭化合物。并且Maybridge在超過500,000種市售篩選化合物中精確分析篩選出14,000種化合物組成多樣性化合物庫HitCreator。HitCreator最大程度地涵蓋了各種類藥化合物，因此客戶無需從不同的庫中進行選擇，大大節(jié)約了時間和成本。Maybridge用于藥物結構優(yōu)化的結構單元Building Blocks，可以提供7700種以上結構不同的具有類藥的雜環(huán)結構化合物，加快客戶獲得候選藥物的過程。

 

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接下來新藥研發(fā)就進入開發(fā)階段，首要目標是完成臨床前的毒理學研究，向藥監(jiān)部門提交實驗用新藥申請。在這個階段需要合成工藝、毒理學、藥理學、藥代動力學和制劑等各學科相互協(xié)作，并且各學科都需要分析化學的支持。要進行這些研究需要大量的原料藥，所以第一步是原料藥合成工藝的開發(fā)，這個過程需要不斷的改進和完善。第一批獲得的原料藥主要用于毒理研究，為加快進程制劑部門會以最簡單的形式給藥。緊隨其后要進行藥代動力學研究和安全性藥理評價以指導臨床給藥形式、劑量和評價副作用。隨著項目的推進，要不斷完善給藥方式和制劑處方。如有的藥物腸胃吸收差就要開發(fā)為注射劑，有的藥物在胃里會失活就要開發(fā)成腸溶劑等。

 

以上過程統(tǒng)稱為臨床前研究，這僅僅是藥物開發(fā)的第一階段。各個試驗環(huán)節(jié)并不是嚴格按照上述順序開展的，而是一個相互協(xié)調(diào)的過程。其中任何一步的結果不好都要重新進行候選藥物的確定。當候選藥物通過了臨床前試驗后，就要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請，此后便是燒錢的漫漫臨床路。

 

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第一次將新藥用于人體研究新藥性質(zhì)的試驗，稱為Ⅰ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗一般需要征集20到100名正常和健康的志愿者，是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100到500名相關病人進行試驗，目的是獲得藥物治療有效性資料。Ⅱ期臨床試驗會對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗通常需 300到5000名臨床和住院病人，是治療作用的確證階段，為藥品的注冊申請獲批提供依據(jù)。該階段是臨床試驗最重要的一步，一般需要好幾年的時間。臨床實驗中任何一步反饋不好，都可能讓一個候選藥物胎死腹中。

 

順利完成所有三個階段的臨床試驗后，新藥持有人就可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請，獲得批準后，該新藥即可正式上市銷售。批準上市了，并不代表這個藥物就高枕無憂了，藥物在大范圍的人群使用后，需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行監(jiān)測。有些藥物藥監(jiān)部門還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

 

新藥研發(fā)怎么這么難？是的，新藥研發(fā)，是一個高投入高風險高回報的行業(yè)。近年來，伴隨著國家政策的支持，國內(nèi)新藥研發(fā)行業(yè)發(fā)展迅速，已經(jīng)取得了一些不錯的成就。麥肯錫預測，在未來十年，至少有一個中國創(chuàng)新藥企將成為全球TOP15的國際制藥巨頭。誰將接力澤布替尼成為下一個在美國上市的新藥，誰又能躋身全球TOP15，讓我們拭目以待！

 

企 業(yè) 簡 介

北京昊諾斯科技有限公司系致力于為生命科學、生物檢測、生物工程、藥物研發(fā)、組織病理學等領域提供先進的實驗室儀器設備及多層次服務的高科技公司。我們代理的國外產(chǎn)品絕大部分是專業(yè)領域內(nèi)的世界一流品牌，主要包括：美國ThermoFisher實驗室通用儀器/德國Leica組織病理儀器/法國Vilber成像系統(tǒng)/美國ACEA細胞功能分析產(chǎn)品/加拿大Avestin高壓均質(zhì)機/西班牙Telstar凍干設備/美國AB SCIEX毛細管電泳系統(tǒng)、遺傳分析系統(tǒng)等國際知名品牌實驗室儀器，另外我們還有自產(chǎn)品牌鼎昊源（DHS）系列離心機、研磨儀及細胞工廠等產(chǎn)品，滿足客戶多方位的選擇和需求。

 

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