利用正電子發(fā)射斷層和計(jì)算機(jī)斷層成像（PET/CT）輔助臨床前腫瘤研究

作者：Todd Sasser，Bruker Biospin美國(guó)應(yīng)用主管、高級(jí)NMI應(yīng)用專家
 
正電子發(fā)射斷層掃描（PET）是一種流行的核素成像技術(shù)，用于獲取有關(guān)特定分子生物標(biāo)志物的信息。通常會(huì)將它與其它成像技術(shù)相結(jié)合，如磁共振成像（MRI）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），以納入解剖學(xué)信息。PET提供功能成像，顯示生物分子活性在生物體組織中的空間分布，因此在臨床前研究中特別有助于對(duì)候選藥物的評(píng)估。
PET利用放射性示蹤劑（與放射性同位素結(jié)合的分子）產(chǎn)生受試對(duì)象的三維（3D）圖像，這些示蹤劑通常通過靜脈注射（iv）。載體分子可以與體內(nèi)的特定蛋白質(zhì)、受體和生物分子途徑相互作用或結(jié)合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18（¹⁸F）或碳-11（¹¹C），產(chǎn)生與周圍電子相互作用的正電子，導(dǎo)致兩個(gè)粒子的湮滅和兩個(gè)光子（伽馬射線）的釋放。這些光子以相反的方向發(fā)射（~180°）并被PET掃描儀中的探測(cè)器接收，從而繪制出放射性核素在體內(nèi)的分布。
在臨床前藥物研究中，研究人員利用PET成像的非侵入性、靈敏性和定量特性來提高對(duì)身體疾病和藥物活性的認(rèn)識(shí)。成功的藥物開發(fā)有賴于對(duì)新藥物的動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程、基因表達(dá)、酶和蛋白質(zhì)活性、疾病進(jìn)程和治療、生物分布以及藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)信息的認(rèn)識(shí)能力。PET/CT多模成像法提供了一種手段，可以繪制藥物隨時(shí)間在全身中的運(yùn)動(dòng)路徑，從而監(jiān)測(cè)療效并確定其臨床應(yīng)用的適宜性。
 
臨床前腫瘤研究
候選藥物的療效評(píng)估
 
PET/CT已被用于臨床前腫瘤研究中，以研究潛在新療法的療效。例如，一項(xiàng)研究使用小動(dòng)物的PET/CT成像來證實(shí)法舒地爾（一種獲準(zhǔn)用于腦血管出血的藥物）在抑制胃癌（GC）腫瘤生長(zhǎng)方面的臨床前療效¹。對(duì)雌性轉(zhuǎn)基因小鼠注射葡萄糖類似物示蹤劑¹⁸F-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），每周4次，持續(xù)4周。小鼠被停食3小時(shí)，然后麻醉，靜脈注射¹⁸F-FDG以進(jìn)行PET/CT成像。為了獲得最佳的示蹤劑分布，使小鼠保持麻醉狀態(tài)60分鐘，置于紅色暖光燈下，并使用小動(dòng)物PET/CT/SPECT系統(tǒng)（Bruker的Albira II）進(jìn)行成像。治療組和對(duì)照組小鼠的PET/CT圖像疊加（圖1）顯示胃腫瘤位于心臟下方、兩腎之間。與未接受治療的對(duì)照組動(dòng)物相比，對(duì)3D腫瘤體積的定量計(jì)算表明，法舒地爾降低了¹⁸F-FDG的攝取和信號(hào)強(qiáng)度（圖1）。研究結(jié)果表明，法舒地爾是治療GC的一種可行的新方法。
 
圖1：法舒地爾對(duì)患胃癌的轉(zhuǎn)基因小鼠的臨床前療效（CEA424-SV40 Tag）。3D PET/CT原位檢測(cè)小鼠胃腫瘤。法舒地爾治療組（4周）與對(duì)照組小鼠的¹⁸F-FDG攝取信號(hào)呈分級(jí)色碼顯示，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV_bw）范圍介于0.5 - 10之間。（Tu=腫瘤，bl=囊狀物）。箭頭所示為兩腎之間、心臟下方的胃癌。根據(jù)參考文獻(xiàn)復(fù)制[1]，符合知識(shí)共享許可 4.0
 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。
（圖注：
Control             對(duì)照組
Therapy            治療組
heart                心臟
kidney              腎臟）
 
免疫PET與個(gè)性化藥物
另一項(xiàng)臨床前腫瘤學(xué)研究用micro PET/CT觀察腫瘤模型中成像受體表達(dá)，特別是有關(guān)三陰性乳腺癌（TNBC）治療²。TNBC的異質(zhì)性和可治療靶點(diǎn)的缺乏使治療頗具挑戰(zhàn)性，因此對(duì)新的TNBC分子靶點(diǎn)的臨床需求尚未得到滿足。文獻(xiàn)表明，AXL作為受體酪氨酸激酶TAM亞族的一員，在TNBC和其它癌癥中發(fā)揮一定作用，并可以作為一種潛在的治療靶點(diǎn)加以研究。
采用micro PET/CT（Albira micro PET/SPECT/CT，Bruker BioSpin），通過17-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達(dá)那霉素（17-AAG）——一種有效的熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，對(duì)AXL及其下調(diào)的表達(dá)進(jìn)行成像和定量。這個(gè)過程可以通過銅-64標(biāo)記的抗人類AXL抗體（⁶⁴Cu-anti-hAXL）作為放射性探針，為AXL靶向分子療法的療效提供了依據(jù)（圖2）。通過⁶⁴Cu的短半衰期（~13小時(shí)）和β⁺ 和 β⁻ 發(fā)射，PET成像和放射性核素治療都成為了可能，這使其成為抗體和納米顆粒標(biāo)記的理想PET放射性核素。
活體成像實(shí)驗(yàn)顯示，⁶⁴Cu-anti-hAXL比非特異性⁶⁴Cu-IgG具有更高的腫瘤吸收和積聚，表明⁶⁴Cu-anti-hAXL與表達(dá)有AXL的腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合。以⁶⁴Cu-anti-hAXL為成像探針，研究人員證實(shí)，在TNBC中使用micro PET/CT進(jìn)行的AXL表達(dá)無創(chuàng)性評(píng)估可用于預(yù)測(cè)針對(duì)AXL的治療的耐藥性和反應(yīng)。這些結(jié)果可在今后用于開發(fā)診療一體化藥物，從而在對(duì)腫瘤的特定分子靶點(diǎn)進(jìn)行治療前進(jìn)行特定的診斷測(cè)試。

圖2、⁶⁴Cu-anti-hAXL靜脈注射24小時(shí)后小鼠體內(nèi)MDA-MB-231腫瘤異種移植物的micro PET/CT圖像。治療組每日注射17-AAG，并顯示出⁶⁴Cu-anti-hAXL的腫瘤攝取量低于對(duì)照組。
根據(jù)參考文獻(xiàn)復(fù)制[2]，符合知識(shí)共享許可 4.0
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
 
由于其在骨、肺應(yīng)用中的易用性、高通量和高分辨率，PET和CT結(jié)合成像已成為腫瘤學(xué)研究中一個(gè)有價(jià)值的工具。這些研究將PET/CT置于癌癥治療發(fā)展和腫瘤生物學(xué)研究的前沿，以治療高死亡率的癌癥，如胃癌和三陰性乳腺癌。

未來發(fā)展
PET、MRI和CT成像的發(fā)展，以及用新型放射性藥物正在進(jìn)行的活體成像的研究，使得針對(duì)各種疾病的新型潛在療法進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)估成為可能。本文的研究強(qiáng)調(diào)了PET/CT成像在確定藥物作用機(jī)制、監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物以評(píng)估藥物療效方面的潛力。
通過PET/CT成像進(jìn)行的生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)測(cè)量正在推動(dòng)臨床前研究中的藥物開發(fā)。利用先進(jìn)儀器進(jìn)行核素分子成像的能力，制藥研究人員可以通過臨床前研究來開發(fā)潛在藥物，并確保未來療法的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

1. Hinsenkamp I, Schulz S, Roscher M, Suhr A, Meyer B, Munteanu B, Fuchser J, Schoenberg SO, Ebert MPA, Wängler B, Hopf C and Burgermeister E (2016) Inhibition of Rho-Associated Kinase 1/2 Attenuates Tumor Gorwth in Murine Gastric Cancer, Neoplasia, 18;500-511.
2. Wang W, Zhao J, Wen X, Lin CC, Li J, Huang Q, Yu Y, Lin S and Li C (2017) MicroPET/CT Imaging of AXL Downregulation by HSP90 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer, Contrast Media & Molecular Imaging, vol. 2017, Article ID 1686525, 11 pages.