Neuron文章：Inscopix成像觀察獎(jiǎng)勵(lì)編碼的神經(jīng)元對恐懼的抑制

 

本篇，小編將分享給大家的是 發(fā)表在 Neuron 上 題為 “Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的文章，這項(xiàng)研究通過使用Inscopix自由活動(dòng)超微顯微鈣成像指出：

 

 

負(fù)責(zé)編碼獎(jiǎng)勵(lì)的神經(jīng)元會(huì)形成新的記憶，
并抑制恐懼記憶。

 

一項(xiàng)關(guān)于老鼠恐懼癥消退訓(xùn)練的新研究可能會(huì)給出原因：這項(xiàng)研究不僅能識(shí)別出對學(xué)習(xí)不再感到恐懼至關(guān)重要的神經(jīng)元的確切數(shù)量，而且還表明這些神經(jīng)元是幫助編碼獎(jiǎng)勵(lì)感覺的神經(jīng)元。

 

這項(xiàng)題為“Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的研究于1月14日發(fā)表在 Neuron 上，來自麻省理工學(xué)院(MIT)皮考爾學(xué)習(xí)記憶研究所(Picower Institute ForLearning And Memory)的科學(xué)家們通過使用Inscopix自由活動(dòng)超微顯微鈣成像觀察分析了BLA中不同神經(jīng)元的活動(dòng)，特別指出，在杏仁核基底外側(cè)核(pBLA)的后部有一群表達(dá)Ppp1r1b基因的神經(jīng)元對恐懼消退的記憶和獎(jiǎng)勵(lì)的感覺進(jìn)行儲(chǔ)存，該區(qū)域是已知的一片與厭惡或獎(jiǎng)勵(lì)的情緒相關(guān)的區(qū)域，也稱“情緒效價(jià)”，其與記憶有關(guān)。這項(xiàng)研究由Xiangyu Zhang、Joshua Kim和麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)記憶研究所神經(jīng)環(huán)路遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Susumu Tonegawa完成（小編注：又是托尼老師哦）。

 

Susumu Tonegawa（托尼老師），自MIT
 

 

“我們一直生活在積極和消極情緒的平衡中，”Tonegawa說。“為了避免類似情況再次發(fā)生，我們需要對危險(xiǎn)環(huán)境有非常強(qiáng)烈的記憶。但如果我們經(jīng)常感到受到威脅，我們可能會(huì)變得沮喪。你需要一種方法，讓你的情緒狀態(tài)恢復(fù)到更積極的狀態(tài)。”

 

 
用獎(jiǎng)勵(lì)戰(zhàn)勝恐懼

 

在先前的研究中，Kim發(fā)現(xiàn)表達(dá)Ppp1r1b基因的神經(jīng)元編碼報(bào)酬價(jià)，并與編碼負(fù)價(jià)的BLA中不同的表達(dá)Rspo2基因的神經(jīng)元競爭。在這項(xiàng)新的研究中，Zhang、Kim和Tonegawa開始決定這種競爭平衡是否也是恐懼和其消退的根源。

 

在恐懼消退中，原始的恐懼記憶被一種不可怕的新記憶所覆蓋。例如，在這項(xiàng)研究中，老鼠被暴露在一個(gè)小房間里，由于恐懼記憶的形成，它們會(huì)僵住。但是第二天，當(dāng)老鼠在沒有任何進(jìn)一步的輕微震動(dòng)的情況下被送回同一個(gè)房間更長的一段時(shí)間后，僵凍會(huì)逐漸消退，因此這種治療被稱為恐懼消退訓(xùn)練。因此，最基本的問題是，恐懼記憶是在恐懼消退訓(xùn)練中被新記憶的形成所失去還是被抑制了。
 

 

在恐懼消退中，原始的恐懼記憶被一種不可怕的新記憶所覆蓋。例如，在這項(xiàng)研究中，老鼠被暴露在一個(gè)小房間里，由于恐懼記憶的形成，它們會(huì)僵住。但是第二天，當(dāng)老鼠在沒有任何進(jìn)一步的輕微震動(dòng)的情況下被送回同一個(gè)房間更長的一段時(shí)間后，僵凍會(huì)逐漸消退，因此這種治療被稱為恐懼消退訓(xùn)練。因此，最基本的問題是，恐懼記憶是在恐懼消退訓(xùn)練中被新記憶的形成所失去還是被抑制了。

 

圖1 在情境恐懼消退過程中，BLA Ppp1r1b 神經(jīng)元被激活

 

 

當(dāng)老鼠接受恐懼滅絕訓(xùn)練時(shí)，科學(xué)家使用Inscopix超微顯微鈣成像系統(tǒng)觀察了BLA中不同神經(jīng)群的活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷恐懼消退的小鼠中，Ppp1r1b細(xì)胞更活躍，而Rspo2細(xì)胞則更不活躍。他們還發(fā)現(xiàn)，雖然Rspo2細(xì)胞主要被電擊激活，并在恐懼消退時(shí)受到抑制，但Ppp1r1b細(xì)胞在滅絕記憶訓(xùn)練和恢復(fù)過程中主要活躍，但在休克期間受到抑制。

 

圖2 不同行為模式下，BLA Rspo2+ 和 Ppp1r1b神經(jīng)元的Inscopix超微顯微鈣成像信號(hào)情況

 

這些實(shí)驗(yàn)和其他實(shí)驗(yàn)向作者暗示，在Ppp1r1b神經(jīng)元群體中可能形成了假想的恐懼消退記憶，該小組繼續(xù)有力地證明了這一點(diǎn)。為此，他們采用了先前在實(shí)驗(yàn)室中開創(chuàng)的技術(shù)，用于識(shí)別和操縱含有特定記憶信息的神經(jīng)元群，即記憶“痕跡”細(xì)胞。將在提取恐懼消退記憶時(shí)被激活的Ppp1r1b神經(jīng)元標(biāo)記為光敏蛋白通道視紫紅質(zhì)。當(dāng)這些神經(jīng)元在第二輪的恐懼消退訓(xùn)練中被藍(lán)光激活時(shí)，它增強(qiáng)并加速了消退。另外，當(dāng)“痕跡”細(xì)胞被另外一種光抑制時(shí)，由于Ppp1r1b engram神經(jīng)元不能再抑制Rspo2恐懼神經(jīng)元，恐懼消退受到損害。這讓恐懼記憶重新占據(jù)了主導(dǎo)地位。

 

圖3 光激活BLA Ppp1r1b+神經(jīng)元和光抑制BLA Rspo2+神經(jīng)元促進(jìn)了情境恐懼的消退
 

 

這些數(shù)據(jù)符合杏仁核基底外側(cè)核表達(dá)Ppp1r1b細(xì)胞群中存在恐懼消退記憶的“痕跡”細(xì)胞的基本規(guī)則：通過回憶、維持和離線維護(hù)獲得的消退記憶來激活和再激活這些細(xì)胞。

由于Kim之前曾證明Ppp1r1b神經(jīng)元被獎(jiǎng)勵(lì)激活，并驅(qū)動(dòng)食欲行為和記憶，該小組對渴望獲得水獎(jiǎng)勵(lì)的小鼠的Ppp1r1b細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行了跟蹤，然后是食物獎(jiǎng)勵(lì)，然后是恐懼消退訓(xùn)練和恐懼消退記憶恢復(fù)�？謶窒�退與水獎(jiǎng)勵(lì)激活的Ppp1r1b神經(jīng)元的重疊程度與水對食物獎(jiǎng)勵(lì)激活的神經(jīng)元的重疊程度相同。

 

圖4 光激活BLA Ppp1r1b+ 恐懼消退記憶痕跡細(xì)胞促進(jìn)恐懼消退
 

 

最后，通過光遺傳方法人工激活Ppp1r1b痕跡細(xì)胞與Ppp1r1b水獎(jiǎng)勵(lì)激活神經(jīng)元在對食欲行為的驅(qū)動(dòng)同樣有效。相應(yīng)地，人工激活對水反應(yīng)的Ppp1r1b神經(jīng)元可以有效地增強(qiáng)恐懼消退訓(xùn)練，其效果與光激活恐懼消退記憶印記細(xì)胞的作用相當(dāng)。這些結(jié)果表明，恐懼的消除等同于真正的獎(jiǎng)勵(lì)，因此為日常生活中普遍存在的經(jīng)驗(yàn)提供了神經(jīng)科學(xué)依據(jù)：沒有預(yù)期的懲罰是一種獎(jiǎng)勵(lì)。

 

 

接下來怎么辦？

 

通過在恐懼消退和獎(jiǎng)勵(lì)之間建立這種親密的聯(lián)系，并通過確定一個(gè)基因定義的神經(jīng)元群體(Ppp1r1b)，該研究為治療PTSD和焦慮等恐懼障礙提供了潛在的治療靶點(diǎn)。Ppp1r1b在消除恐懼中起著關(guān)鍵作用。

Tonegawa說，從基本的科學(xué)角度來看，恐懼消退訓(xùn)練如何具體激活Ppp1r1b神經(jīng)元將是一個(gè)需要解決的重要問題。更富有想象力的是，研究結(jié)果顯示了Ppp1r1b神經(jīng)元如何在恐懼消退中左右著Rspo2神經(jīng)元，這引發(fā)了一個(gè)有趣的問題，即大腦和行為中是否也會(huì)出現(xiàn)相互的作用。通過這些機(jī)制來研究“快樂消退”可能是一個(gè)有趣的研究課題。

 

 

參考文獻(xiàn)

Xiangyu Zhang, Joshua Kim, Susumu Tonegawa. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron,  2020; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.025

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