腫瘤靶向治療的2個(gè)重要信號(hào)通路-RAS與mTOR

 隨著腫瘤研究的發(fā)展，人們開始認(rèn)識(shí)到不同腫瘤的基因改變和信號(hào)通路改變有著很大的不同，針對(duì)個(gè)體特征的基因改變和信號(hào)通路的改變進(jìn)行研究，是一種有效的腫瘤治療戰(zhàn)RAS、mTOR都是腫瘤常見的生物標(biāo)志物，生物標(biāo)志物檢測有助于推動(dòng)抗腫瘤藥物的研發(fā)。 
    
RAS癌基因是人類腫瘤中最常見的癌基因，在血液腫瘤和實(shí)體瘤中常見RAS基因突變，靶向RAS信號(hào)通路治療是戰(zhàn)勝腫瘤的一個(gè)重要途徑。而mTOR信號(hào)傳導(dǎo)上游的H3K、Akt等蛋白都是具有細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤形成潛能的蛋白，在多種腫瘤的形成中起重要作用，也有不少研究顯示，mTOR通路在某些腫瘤活性增高，可作為這些腫瘤治療的靶點(diǎn)。也有生物公司目前正在為治療癌癥的“前沿靶標(biāo)”開發(fā)藥物，主要靶向腫瘤治療中的RAS和mTOR這兩個(gè)重要的信號(hào)通路。

RAS蛋白可作為分子開關(guān)激動(dòng)下游RAF蛋白激酶（BRAF、CRAF和ARAF）。而RAF蛋白激酶中重要的底物是MAPK/ERK激酶（MEK1，MEK２）。激活ERK激酶可在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下，控制細(xì)胞周期進(jìn)展、分化、蛋白質(zhì)合成、代謝、細(xì)胞存活、細(xì)胞遷移、入侵和衰老，甚至ERK激酶的激活可以使正常細(xì)胞獲得許多腫瘤細(xì)胞的特征。RAS基因突變較常見于胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腹膜癌、膽管癌、黑色素瘤等腫瘤，相比之下，淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病肝癌、骨肉瘤，前列腺癌中通常較少包含RAS基因突變。因此RAS基因突變作為免疫靶標(biāo)生物標(biāo)志物的研究，開展生物標(biāo)志物檢測，運(yùn)用生物標(biāo)志物輔助治療選擇以及設(shè)計(jì)治療組合將有助于抗腫瘤藥物和方法的研發(fā)。

廣泛存在于各種哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，并可參與細(xì)胞的生長、增殖、蛋白合成、轉(zhuǎn)錄和代謝過程的mTOR，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素西羅莫司的靶蛋白。mTOR上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受多種因素調(diào)節(jié)，如生長因子、胰島素、營養(yǎng)(氨基酸)、能量(三磷酸腺苷)及氧等，各種細(xì)胞信號(hào)激活mTOR信號(hào)通路是通過P13K／Akt途徑來實(shí)現(xiàn)的。mTOR信號(hào)傳導(dǎo)上游的H3K、Akt等蛋白都是具有細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤形成潛能的蛋白，在多種腫瘤的形成中起重要作用。

mTOR的底物也參與腫瘤的發(fā)生。也已有已有不少研究顯示，mTOR通路在某些腫瘤活性增高，可作為這些腫瘤治療的靶點(diǎn)。美迪西具有多種高內(nèi)涵篩選新技術(shù)和新方法，建立了具有先進(jìn)的藥物靶點(diǎn)篩選技術(shù)平臺(tái)，能夠在短時(shí)間內(nèi)采集各方面的藥靶信息，解決藥靶開發(fā)“耗時(shí)長、準(zhǔn)確性低、重復(fù)性差”的瓶頸。美迪西藥物化學(xué)為客戶提供涵蓋各種靶標(biāo)和疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)服務(wù)，包括從活性化合物發(fā)現(xiàn), 藥物靶點(diǎn)篩選驗(yàn)證，先導(dǎo)化合物優(yōu)化到臨床前候選藥物的選擇。

目前mTOR抑制劑已經(jīng)用于腫瘤治療的研究，mTOR抑制劑可阻礙腫瘤細(xì)胞內(nèi)真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，從而降低腫瘤生長必需蛋白的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。而且mTOR抑制劑還有腫瘤治療增敏的效果，可增加腫瘤細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放射療法及順鉑的敏感度。這些抗腫瘤機(jī)制使得mTOR抑制劑成為高效低毒的靶向抗腫瘤藥物。

RAS、mTOR都被稱為和治療癌癥的“前沿靶標(biāo)”，RAS是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因，它就像是調(diào)控細(xì)胞生長的信號(hào)系統(tǒng)的開關(guān)。當(dāng)它在正常細(xì)胞中，這些蛋白接收并服從將其從活性狀態(tài)轉(zhuǎn)換為非活性狀態(tài)的信號(hào)。但是，當(dāng)RAS基因處于活躍狀態(tài)時(shí)，這些蛋白則會(huì)使細(xì)胞發(fā)生癌變，因此使藥物阻斷這一蛋白的表達(dá)至關(guān)重要。而選擇性抑制mTORC1以防止4EBP1磷酸化和失活也被認(rèn)為是針對(duì)多種腫瘤類型的潛在治療策略。