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Nature重磅新星-eccDNA的物種發(fā)現(xiàn)史

瀏覽次數(shù):1379 發(fā)布日期:2020-10-20  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

文章導(dǎo)讀
隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展,人類基因組中的神秘面紗被一層層的揭開。eccDNA(extrachromosomal circular DNAs,eccDNAs)作為染色體外的環(huán)狀DNA的研究也隨著國際頂 級學(xué)術(shù)期刊中《Nature》和《Cell》相繼發(fā)表的關(guān)于eccDNA在腫 瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要功能的報道成為了基因組學(xué)研究中的一個爆點。那么對于eccDNA在不同物種中的研究程度也成了眾多科研工作者關(guān)注的內(nèi)容。今 天小編將帶大家了解一下eccDNA在不同物種中“現(xiàn)身”的歷史。
眾所周知,eccDNA是染色體外的一種特殊的環(huán)狀DNA,從它的出現(xiàn)到人們發(fā)現(xiàn)它在腫 瘤中有巨大作用時,已長達(dá)55年,在此期間人們發(fā)現(xiàn)環(huán)狀DNA是自然界普遍存在的一種DNA分子形式,例如細(xì)菌或酵母等微生物的基因組DNA、細(xì)菌質(zhì)粒、線粒體DNA等等都是環(huán)狀DNA分子。真核生物中還有一類特殊的環(huán)狀DNA分子,它們從正;蚪M中分離或脫落下來,游離于染色體基因組之外,以特殊的方式參與生理或病理過程。由于它們是在染色體之外獨立存在的DNA分子,因此統(tǒng)稱為染色體外DNA,又因為是環(huán)狀結(jié)構(gòu),因此稱其為染色體外環(huán)狀DNA,簡稱eccDNA。它在很多物種中均存在,包括酵母、線蟲、果蠅、哺乳動物、植物等等。今 天我們將探究一下科研界新星eccDNA在不同物種中的研究歷史。
文章展示
1.來自兒童惡性腫 瘤細(xì)胞中的雙微體
發(fā)表期刊:The Lancet
影響因子:59.102
發(fā)表時間:1965.7.10
文章鏈接:MINUTE CHROMATIN BODIES IN MALIGNANT TUMOURS OF CHILDHOOD
1965年David和Catherine等在檢查6例來自人類腫 瘤染色體的過程中,遇到了一個從未發(fā)現(xiàn)過的異,F(xiàn)象:除了腫 瘤細(xì)胞中結(jié)構(gòu)完整的染色體組以外,有非常小的雙染色質(zhì)體的存在。Cox, D.等報道從人的腫 瘤標(biāo)本細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的染色體外的DNA分子經(jīng)常是成對出現(xiàn)的,因此當(dāng)時稱其為雙微體(double-minutes)。作者首先考慮了雙染色質(zhì)體是外來起源的可能性。從形態(tài)上看,它們中的一些很容易讓人聯(lián)想到某些雙球菌,但經(jīng)過多次探究認(rèn)為它們并不是來自于細(xì)菌的污染,因此,它們的起源可以被認(rèn)為是染色體來源的,但沒有足夠的證據(jù)來確定它們是如何產(chǎn)生的。
來自兒童惡性腫 瘤細(xì)胞中的雙微體來自兒童惡性腫 瘤細(xì)胞中的雙微體
2.小鼠心臟多分布的小環(huán)狀DNA重復(fù)序列簇的堅定:與年齡研究相關(guān)
發(fā)表期刊:Nucleic Acids Research
影響因子:11.147
發(fā)表時間:1988.4.5
文章鏈接:Characterization of repetitive sequence families in mouse heart small polydisperse circular DNAs:age-related studies
作者利用堿性變性-復(fù)性、酶切和密度梯度法從1個月、8個月、16個月和24個月C57BL/6小鼠心臟組織中分離出閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。電子顯微鏡分析表明,所有這些樣品都含有小的多分布環(huán)狀DNA (spcDNAs)。spcDNAs在各個年齡的大小分布相似,但在24個月的小鼠心臟spcDNA樣品中觀察到跨度更大的大小分類和更大的環(huán)狀DNA分子。根據(jù)spcDNAs的終含量,這些環(huán)狀分子在體內(nèi)的數(shù)量的變化似乎并不與年齡相關(guān)。此外,[3H]-pBR322恢復(fù)研究顯示,未發(fā)現(xiàn)可能影響年輕組織和老齡組織spcDNAs產(chǎn)量變化的內(nèi)源性因素。為了確定spcDNAs中重復(fù)序列的數(shù)量的變化是否與年齡相關(guān),作者使用B1、B2、IAP、L1和小鼠基因組的序列探測心臟spcDNAs。雜交結(jié)果顯示,這些序列在spcDNAs各年齡中的表達(dá)差異較大。各年齡組中B2序列表達(dá)量較高,Ll序列低。B1-、B2-、IAP-和L1-spcDNAs的數(shù)量在小鼠出生后24個月時出現(xiàn)下降。說明這些多分布環(huán)狀DNA串聯(lián)重復(fù)序列的表達(dá)與小鼠的不同年齡階段相關(guān)。

小鼠心臟多分布的小環(huán)狀DNA重復(fù)序列簇的堅定:與年齡研究相關(guān)

小鼠心臟多分布的小環(huán)狀DNA重復(fù)序列簇的堅定:與年齡研究相關(guān)

3.非洲爪蟾染色體外環(huán)狀DNA的形成與端粒DNA相關(guān)
發(fā)表期刊:EMBO reports
影響因子:8.383
發(fā)表時間:2002.10.15
文章鏈接:Formation of extrachromosomal circles from telomeric DNA in Xenopus laevis

端粒DNA(包括染色體外DNA)的不穩(wěn)定性和可塑性通常與端粒酶的缺失和哺乳動物細(xì)胞的異常生長有關(guān)。文章中作者在早期胚胎中檢測到大量與端粒序列(tel-eccDNA)同源的松弛環(huán),占細(xì)胞端粒DNA總含量的10%,并展示了在非洲爪蟾發(fā)育過程中染色體外端粒重復(fù)序列(tel-eccDNA)的形成。eccDNA是由脊椎動物的端粒重復(fù)序列(TTAGGG)組成的雙鏈松弛環(huán)。其大小于<2 到>20 kb之間,占早期胚胎總細(xì)胞端粒含量的10%。tel-eccDNA的數(shù)量在發(fā)育后期和成人組織中減少。作者利用一種來自非洲爪蟾卵子的無細(xì)胞提取物發(fā)現(xiàn)tel - eccDNA可以從精子核的端粒染色體束和裸露的DNA中以一種不依賴復(fù)制的方式從頭形成。這些結(jié)果表明在非洲爪蟾正常發(fā)育過程中的DNA端粒具有不尋常的可塑性。

非洲爪蟾染色體外環(huán)狀DNA的形成與端粒DNA相關(guān)

4.果蠅中串聯(lián)重復(fù)基因的滾環(huán)復(fù)制機(jī)理
發(fā)表期刊:Nucleic Acids Research
影響因子:11.147
發(fā)表時間:2005.7.26
文章鏈接:Evidence for rolling circle replication of tandem genes in Drosophila

染色體外環(huán)DNA (eccDNA)是真核生物基因組可塑性的一個特征。它存在于各種生物體中,包含主要來自重復(fù)染色體DNA的序列。作者利用二維凝膠電泳檢測了果蠅eccDNA,發(fā)現(xiàn)在果蠅中eccDNA大小從<1 kb到> 20kb,占細(xì)胞總重復(fù)DNA的10%并存在于果蠅的整個生命周期中。此外作者首 次報道了果蠅中發(fā)生eccDNA滾動循環(huán)復(fù)制的證據(jù),即在二維凝膠上展示了色譜法富集的特定結(jié)構(gòu),并在其他體系中作為滾環(huán)中間體(RCIs)進(jìn)行了鑒定。這些RCIs與組蛋白基因同源,它們都以串聯(lián)重復(fù)序列的形式存在于染色體中。基于此,作者認(rèn)為滾環(huán)復(fù)制(RCR)可能發(fā)生在任何eccDNA上,將RCR產(chǎn)物重新整合到基因組中可能為真核生物基因組中串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增提供了一種新的機(jī)制。相反,從染色體中切除eccDNA可能在控制染色體重復(fù)數(shù)量和防止其過度膨脹方面發(fā)揮重要作用。

果蠅中串聯(lián)重復(fù)基因的滾環(huán)復(fù)制機(jī)理

5.通過形成染色體環(huán)狀DNA調(diào)控釀酒酵母組蛋白基因的擴(kuò)增
發(fā)表期刊:Nature
影響因子:43.07
發(fā)表時間:2006.10.26
文章鏈接:Amplification of histone genes by circular chromosome formation in Saccharomyces cerevisiae
適當(dāng)?shù)慕M蛋白水平對轉(zhuǎn)錄、染色體分離和其他染色質(zhì)介導(dǎo)的過程至關(guān)重要。在釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中,組蛋白H2A和H2B由HTA1-HTB1和HTA2-HTB2兩對基因編碼。前期研究表明,當(dāng)HTA2-HTB2缺失時,HTA1-HTB1在轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)量有補(bǔ)償性的提高。本文提出,HTA2-HTB2通過一個小的環(huán)狀染色體進(jìn)行擴(kuò)增。在包含39 kb的II染色體的復(fù)制中,包括了HTA2-HTB2、組蛋白H3-H4位點HHT1-HHF1、著絲粒和復(fù)制起點。新染色體的形成是由兩側(cè)的兩個Ty1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子組成的。減數(shù)分裂后,這兩個特定Ty1元件的重組在hta1-htb1Δ突變體中具有很高的水平,表明減少的組蛋白H2A、H2B的水平刺激組蛋白基因的擴(kuò)增。同時也證明了在釀酒酵母中能通過控制組蛋白基因的表達(dá)量來保持基因組的完整性。
通過形成染色體環(huán)狀DNA調(diào)控釀酒酵母組蛋白基因的擴(kuò)增
6.染色體外環(huán)狀DNA來源于植物基因組(擬南芥和短毛菊)的串聯(lián)重復(fù)序列
發(fā)表期刊:The Plant Journal
影響因子:5.786
發(fā)表時間:2007.12.3  
文章鏈接:Extrachromosomal circular DNA derived from tandemly repeated genomic sequences in plants
染色體外環(huán)DNA(eccDNA)是真核生物基因組可塑性的一個特征。EccDNA在大小上是異質(zhì)的,包含的序列主要來自重復(fù)的染色體DNA。本文作者通過二維凝膠電泳鑒定報告了eccDNA在小型和大型基因組植物物種均有發(fā)生,結(jié)果表明eccDNA在擬南芥和短毛菊雙色體細(xì)胞中都很容易檢測到,這反映了eccDNA在野生型植物中發(fā)生是正,F(xiàn)象。植物eccDNA的大小從> 2 kb到< 20 kb不等,與其他生物體的大小相似。這些DNA分子相當(dāng)于這兩個物種中的5S核糖體DNA (rDNA)、非編碼染色體高拷貝串聯(lián)重復(fù)序列和端粒DNA。在兩個物種中都發(fā)現(xiàn)了5S rDNA重復(fù)單位的環(huán)狀多聚體。這種串聯(lián)重復(fù)序列的環(huán)狀多聚體在動物模型中也被發(fā)現(xiàn),說明在真核生物中eccDNA形成具有共同機(jī)制。這一機(jī)制可能是通過染色體內(nèi)同源重組產(chǎn)生的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果對基因組可塑性和進(jìn)化過程的研究具有積極意義。
染色體外環(huán)狀DNA來源于植物基因組(擬南芥和短毛菊)的串聯(lián)重復(fù)序列
7.基于染色體外環(huán)狀DNA的作物棕櫚莧除草劑抗性基因擴(kuò)增和傳遞研究
發(fā)表期刊:PNAS
影響因子:9.58
發(fā)表時間:2018.2.15
文章鏈接:Extrachromosomal circular DNA-based amplification and transmission of herbicide resistance in crop weed Amaranthus palmeri

面對各種選擇壓力時,如抗 生素、細(xì)胞毒性 藥 物、殺蟲劑、除草劑和其他應(yīng)激環(huán)境條件人們在許多細(xì)菌和真核生物中觀察到基因擴(kuò)增的現(xiàn)象。這些拷貝數(shù)增加的基因一般是染色體外元件,通常包含自主復(fù)制的染色體外環(huán)狀DNA分子(eccDNAs)。棕櫚莧是一種農(nóng)作物雜草,通過擴(kuò)增5-烯醇丙酮基草酯-3-磷酸合酶,可以產(chǎn)生對草 甘膦的除草劑抗性(EPSPS)基因。本文報道了在草 甘膦除草劑(GR) 中擴(kuò)增的EPSPS拷貝以不同構(gòu)象的eccDNAs的形式存在。eccDNAs在有絲分裂和減數(shù)分裂的細(xì)胞分裂過程中通過一種未知的與有絲分裂和減數(shù)分裂染色體相連的機(jī)制被傳遞到體細(xì)胞、生殖細(xì)胞和子代。作者認(rèn)為eccDNAs在向子細(xì)胞的傳遞過程中的不均一性可以快速產(chǎn)生體細(xì)胞變異,擴(kuò)增孢子體中的傳遞到生殖細(xì)胞的EPSPS基因,并通過基因組可塑性和適應(yīng)性進(jìn)化調(diào)節(jié)快速的草 甘膦抗性。

基于染色體外環(huán)狀DNA的作物棕櫚莧除草劑抗性基因擴(kuò)增和傳遞研究

基于染色體外環(huán)狀DNA的作物棕櫚莧除草劑抗性基因擴(kuò)增和傳遞研究

8.雜草中草 甘膦抗性基因?qū)Νh(huán)境適應(yīng)性進(jìn)化的分子機(jī)制研究
發(fā)表期刊:New Phytologist
影響因子:7.299
發(fā)表時間:2019.4.9
文章鏈接:Molecular mechanisms of adaptive evolution revealed by global selection for glyphosate resistance

雜草對草 甘膦的抗性揭示了耐藥機(jī)制在進(jìn)化中的多樣性,包括除草劑在液泡中的富集、細(xì)胞的快速死亡反應(yīng)、除草劑靶向目標(biāo)EPSPS(5-烯醇丙酮基酯-3-磷酸合酶)中的核苷酸多態(tài)性和EPSPS基因拷貝數(shù)的增加。對于雜草抗草 甘膦基因EPSPS基因拷貝數(shù)增加的過程中,觀察到兩種不同的分子遺傳機(jī)制,串聯(lián)重復(fù)機(jī)制和一個與染色體相連并在減數(shù)分裂時傳遞給配子的大的染色體外環(huán)狀DNA(eccDNA)。這些不同的機(jī)制對抗性性狀的傳遞、適應(yīng)和遺傳產(chǎn)生了一系列影響,特別是eccDNA,為證明除草劑抗性基因如何進(jìn)化為植物能適應(yīng)當(dāng)代環(huán)境脅迫的性狀帶來新的見解。

雜草中草甘膦抗性基因?qū)Νh(huán)境適應(yīng)性進(jìn)化的分子機(jī)制研究

9.在尖毛蟲程序化的基因組重排中形成了具有轉(zhuǎn)錄活性的染色體外環(huán)狀DNA
發(fā)表期刊:Nucleic Acids Research
影響因子:11.147
發(fā)表時間:2019.8.28
文章鏈接:Programmed genome rearrangements in Oxytricha produce transcriptionally active extrachromosomal circular DNA
染色體外環(huán)DNA (eccDNA)是真核生物基因組不穩(wěn)定性的驅(qū)動因素,也是基因組程序化重排的產(chǎn)物,但其程度尚未在尖毛蟲(一種發(fā)育過程中具有復(fù)雜的DNA消除和易位的纖毛蟲)中報道。文中作者捕獲了基因組重排中特定的環(huán)狀DNA分子,從而深入了解其程序性基因組重排的過程。作者恢復(fù)了數(shù)千個循環(huán)切除的Tc1/marine型轉(zhuǎn)座元件和高可信度的非重復(fù)種質(zhì)限制基因位點。通過使用環(huán)狀DNA深度測序、2D凝膠電泳和反聚合酶鏈反應(yīng)驗證了它們的環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。此外,還證明了環(huán)狀DNA在尖毛蟲中轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生重排特異性的長鏈非編碼RNA。數(shù)千個eccDNA分子的程序化形成使尖毛蟲成為一個研究核酸拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的模式生物。這也表明eccDNA參與了程序化基因組重排。
在尖毛蟲程序化的基因組重排中形成了具有轉(zhuǎn)錄活性的染色體外環(huán)狀DNA
10.酵母菌老化過程中轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的染色體外環(huán)狀DNA的形成
發(fā)表期刊:PLOS Biology
影響因子:7.076
發(fā)表時間:2019.10.31
文章鏈接:Transcription-induced formation of extrachromosomal DNA during yeast ageing
染色體外環(huán)DNA (eccDNA)允許快速和廣 泛的基因拷貝數(shù)變異從而促進(jìn)適應(yīng)性進(jìn)化,且該過程往往與ai癥和衰老的生理病理機(jī)制有關(guān)。文章中作者證明了在銅處理環(huán)境下衰老的酵母中積累了高水平的含有銅抗性基因CUP1的eccDNA。串聯(lián)重復(fù)的CUP1基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致了含CUP1基因的eccDNA積累。文中開發(fā)了一種靈敏的、可定量的eccDNA測序方法,可以顯示銅處理時的CUP1 eccDNA積累情況,且具有精確的位點特異性。Sae2、Mre11和Mus81處理導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂(DSBs)并從CUP1位點重新形成eccDNA,全基因組分析表明,其他編碼蛋白的eccDNA在衰老的酵母中具有類似的生物發(fā)生途徑。雖然CUP1 eccDNA豐富,但其復(fù)制效率不高,在衰老細(xì)胞中eccDNA的高拷貝數(shù)是由于頻繁的形成eccDNA和eccDNA的不對稱分離而導(dǎo)致的。上述研究表明,年齡相關(guān)的遺傳變化隨著轉(zhuǎn)錄模式的變化而變化,導(dǎo)致基因拷貝數(shù)受環(huán)境的影響。
酵母菌老化過程中轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的染色體外環(huán)狀DNA的形成
11.來源于染色體的環(huán)狀DNA在鴿子的基因組和人類基因組中的呈隨機(jī)分布
發(fā)表期刊:Genome Biology and Evolution
影響因子:3.462
發(fā)表時間:2019.12.20
文章鏈接:Near-Random Distribution of Chromosome-Derived Circular DNA in the Condensed Genome of Pigeons and the Larger,More Repeat-Rich Human Genome
來源于染色體的染色體外環(huán)狀DNA (eccDNA)在許多真核生物物種中是常見的。然而,基因組的大小、基因組中的重復(fù)元件的含量等基因組特征是否會影響eccDNAs的數(shù)量仍有待研究。本文以家鴿為模型生物,研究了與人類基因組相比,家鴿基因組重復(fù)元件的分布和數(shù)量。通過對三種不同年齡、不同飛行行為的鴿子血液和胸部肌肉中eccDNA的測序,發(fā)現(xiàn)了3萬個獨特的eccDNA。作者確定了鴿子胸肌中可能存在eccDNA的基因組區(qū)域,其中包括參與肌肉發(fā)育的基因。此外,作者還發(fā)現(xiàn),盡管eccDNA數(shù)目與鴿子的生物學(xué)年齡無關(guān),但在一個不會飛的品種(王鴿)中,特異的eccDNAs數(shù)量明顯高于家鴿。此外,對來自鴿子和人類骨骼肌的eccDNA進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),每個人類細(xì)胞核中有9-10倍的特異的eccDNAs。從重復(fù)元件中提取的eccDNA序列在人類中占基因組的比例為72.4%(預(yù)期為52.5%)和而在鴿子中占8.7%(預(yù)期為5.5%)。綜上所述,eccDNAs在鴿子中是常見的,并且在不同物種和亞種之間每個細(xì)胞核中特異的eccDNA的數(shù)量是不同的,同時也表明了重復(fù)序列中的eccDNA與基因組中含有的重復(fù)元件的比例相關(guān)。
來源于染色體的環(huán)狀DNA在鴿子的基因組和人類基因組中的呈隨機(jī)分布
12.eccDNA復(fù)制子使金花莧具有抗草 甘膦抗性
發(fā)表期刊:The Plant Cell
影響因子:9.618
發(fā)表時間:2020.07
文章鏈接:The EccDNA Replicon: A Heritable, Extranuclear Vehicle That Enables Gene Amplification and Glyphosate Resistance in Amaranthus palmeri
基因拷貝數(shù)變異是生物對環(huán)境壓力作出反應(yīng)的主要機(jī)制。這常常導(dǎo)致不平衡的結(jié)構(gòu)變化,作為維持生命的適應(yīng)能力而存在。然而,人們對于引起基因增殖的潛在機(jī)制卻知之甚少。在這里,作者展示了一個對金花莧研究得到的獨特結(jié)果,在金花莧中有一個常見的大約400kb的染色體外DNA(eccDNA),其中包含(EPSPS)基因和其他58個具有編碼解 毒、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)位和運輸?shù)裙δ芑。對?甘膦脅迫條件下金花莧的基因表達(dá)分析顯示,這59個基因中有41個表達(dá)了EPSPS的高表達(dá)基因,以及轉(zhuǎn)氨酶、鋅指蛋白和一些未鑒定蛋白的編碼基因。eccDNA復(fù)制子的基因組結(jié)構(gòu)是由重復(fù)序列的可移動遺傳元件組成的,這些可移動遺傳元件可能對穩(wěn)定性、DNA復(fù)制以及相鄰序列和中間序列的整合至關(guān)重要。此外,對籽粒莧(軟莖莧)和水大 麻(硬莖莧)同源基因的比較分析表明,更高層次的染色質(zhì)相互作用有助于金花莧形成來源于基因組的eccDNA復(fù)制子結(jié)構(gòu)。
eccDNA復(fù)制子使金花莧具有抗草甘膦抗性

 

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