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Cell Metabolism 綜述解析 | 肝星狀細(xì)胞的可塑性代謝調(diào)節(jié)能力

瀏覽次數(shù)：4123　發(fā)布日期：2021-4-16　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

肝星狀細(xì)胞（HSCs）是一種非實(shí)質(zhì)肝周細(xì)胞，因其是肝損傷的原發(fā)性纖維化細(xì)胞類型備受關(guān)注。HSCs被認(rèn)為是一種可塑的細(xì)胞類型，可以調(diào)節(jié)肝臟生長、免疫和炎癥，以及能量和營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)，這些功能依賴于代謝的多樣性和能量消耗的嚴(yán)格調(diào)控。然而HSCs通過其可塑性調(diào)節(jié)多種生理和病理反應(yīng)的機(jī)制仍不清楚。HSCs是一個被忽視的決定免疫代謝的因素，在支持肝功能和免疫應(yīng)答損失中，細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)激活或轉(zhuǎn)分化為增殖的、運(yùn)動的肌成纖維細(xì)胞，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，需要快速適應(yīng)以滿足更高的能量需求，這些適應(yīng)包括中心碳代謝的編程、線粒體數(shù)量和活性的增強(qiáng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及通過儲存在細(xì)胞質(zhì)液滴中的視黃酯自噬依賴性水解而釋放游離脂肪酸。本文揭示了HSCs的代謝調(diào)節(jié)如何在健康和疾病中發(fā)揮其功能。

背景

星狀細(xì)胞（以前稱為脂肪細(xì)胞、脂肪儲存細(xì)胞、竇周細(xì)胞或Ito細(xì)胞）來源于隔膜橫隔間充質(zhì)，間充質(zhì)來源的間皮和間皮細(xì)胞從胚胎肝臟表面向內(nèi)遷移，產(chǎn)生HSCs和其他血管周圍間充質(zhì)細(xì)胞。正常的肝臟中，HSCs在核周液滴中儲存維生素A作為視黃酯，這些細(xì)胞是人體維甲酸儲存的主要倉庫。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄方法在表征HSCs方面有非常廣泛的應(yīng)用。在肝損傷期間，HSCs轉(zhuǎn)分化，或“激活”成增殖的、纖維化的肌成纖維細(xì)胞(MFBs)，這些細(xì)胞獲得一系列共同維持損傷和纖維化的特征（Figure 1），由于肝損傷通過凋亡或逆轉(zhuǎn)為“失活”表型來減少HSC衍生的MFBs數(shù)量。這些失活細(xì)胞具有獨(dú)特的表觀遺傳特征，并且在未來HSCs再損傷時更容易重新激活。

Figure 1. Features of HSC Activation and Resolution

慢性肝損傷可促進(jìn)HSCs的持續(xù)激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的積累，從而破壞肝臟的結(jié)構(gòu)及其功能。HSC的激活是由許多信號觸發(fā)的，這些信號是細(xì)胞損傷的標(biāo)志，包括浸潤免疫細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子、肝細(xì)胞凋亡小體、內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的生長因子激活和活性氧負(fù)擔(dān)增加。細(xì)胞對損傷的反應(yīng)通過一系列旁分泌和自分泌環(huán)增強(qiáng)，包括轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）等纖維化信號。激活HSCs需要能量來支持細(xì)胞增殖，分泌ECM、蛋白酶和細(xì)胞因子，并向細(xì)胞損傷區(qū)域遷移的能力。這些細(xì)胞利用了許多具有很高能量需求、類似于癌細(xì)胞的代謝途徑。

HSC生物能學(xué)BIOENERGETICS

碳水代謝-糖酵解和糖異生

HSC中心碳代謝重編程在細(xì)胞活化中起著重要作用，因?yàn)樗鼈兩险{(diào)糖酵解以滿足轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞表型的能量需求（Figure 2）。HSCs葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的研究幾乎完全集中在培養(yǎng)的細(xì)胞，因此未來的研究將需要在體內(nèi)疾病模型中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。與靜息的HSCs相比，活化的人HSCs（aHSCs）和培養(yǎng)活化的大鼠HSCs提高了葡萄糖利用率，原代培養(yǎng)激活細(xì)胞增強(qiáng)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力和糖酵解活性、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1、GLUT2和GLUT4在原代培養(yǎng)激活永生性的大鼠HSCs中表達(dá)，并可在這些條件下通過高細(xì)胞外葡萄糖或嘌呤能信號進(jìn)行調(diào)節(jié)，此外GLUT1在癌細(xì)胞中也有很高的表達(dá)。

在永生化的人和原代小鼠HSCs中，與葡萄糖細(xì)胞內(nèi)過程相關(guān)基因的mRNA表達(dá)也增加，如己糖激酶2（HK2）、果糖-2，6-雙磷酸酶-3（PFKFB3）和丙酮酸激酶（PK）。這些酶誘導(dǎo)的糖酵解增強(qiáng)伴隨著糖異生相關(guān)基因的下調(diào)，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）和果糖雙磷酸酶1（FBP1）。培養(yǎng)中HSCs的糖酵解增加伴隨著中心碳代謝產(chǎn)物遠(yuǎn)離檸檬酸循環(huán)�；罨腍SCs增加了丙酮酸脫氫酶激酶3(PDK3)的表達(dá)，PDK3抑制丙酮酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而乳酸積累，類似于癌細(xì)胞中的Warburg效應(yīng)。丙酮酸激酶M2(PKM2)可能是aHSCs和癌細(xì)胞之間獨(dú)特的聯(lián)系，它在兩種細(xì)胞類型中被誘導(dǎo)以促進(jìn)需氧糖酵解。

Figure 2. Glucose and Mitochondrial Metabolism in Activated HSCs

乳酸在HSC代謝中直接參與激活和MFB表型的永久化。盡管乳酸輸出泵單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4(MCT4)的表達(dá)上調(diào)，但aHSCs細(xì)胞內(nèi)乳酸水平仍升高。阻斷乳酸在細(xì)胞內(nèi)積累可以抑制增殖，抑制與MFB特征相關(guān)的基因，并誘導(dǎo)脂質(zhì)積累和脂生成基因。外泌體為快速誘導(dǎo)糖酵解提供了一種機(jī)制，以支持從靜息的HSCs(qHSCs)到aHSCs的代謝重編程，從而實(shí)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞損傷反應(yīng)的同步。缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF-1α)信號增強(qiáng)了外泌體的產(chǎn)生，進(jìn)而刺激了缺氧和炎癥條件下HSC的激活。此外，表觀遺傳調(diào)控也有助于HSCs葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)化。

糖基化

除了碳水化合物分解代謝的變化外，aHSCs還會改變蛋白質(zhì)糖基化譜。aHSCs細(xì)胞表面糖基含有有利于加連蛋白-1(Gal-1)結(jié)合的葡聚糖。與qHSCs相比，aHSCs中上調(diào)的Gal-1與神經(jīng)素-1(NRP-1)結(jié)合，NRP-1是一種誘導(dǎo)血管再生、血管通透和傷口愈合的受體。Gal-1和NRP-1的相互作用誘導(dǎo)了TGF-β1和PDGF樣信號級聯(lián)。

高胰島素血癥和高血糖

高胰島素血癥和高血糖是代謝綜合征的關(guān)鍵特征，可激活培養(yǎng)的HSCs，但其在NAFLD和NASH狀態(tài)下對HSC激活的具體貢獻(xiàn)尚不清楚。在高糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)的原代小鼠HSCs增加了I型膠原的產(chǎn)生，這是由SMAD3轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的。高糖暴露導(dǎo)致Stat4(PIAS4)蛋白抑制劑的HSC上調(diào)，抑制SIRT1的轉(zhuǎn)錄。減少SIRT1導(dǎo)致SMAD3的賴氨酸高乙�；�，從而增加SMAD3對其促纖維化DNA結(jié)合靶點(diǎn)的親和力。然而高血糖和高胰島素血癥與HSC激活之間的聯(lián)系也是基于培養(yǎng)研究，缺乏體內(nèi)研究。

增強(qiáng)的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)是由蛋白質(zhì)和糖之間的非酶反應(yīng)產(chǎn)生的，也能激活HSCs。研究表明單獨(dú)AGEs和高血糖可能不足以誘導(dǎo)纖維化，但在組織損傷的情況下，它們可能會放大由其他因素驅(qū)動的纖維化發(fā)生。

線粒體代謝

盡管糖酵解優(yōu)先增加，維持肌成纖維細(xì)胞樣表型仍然需要氧化磷酸化的主要能量貢獻(xiàn)，比如細(xì)胞激活過程中線粒體數(shù)量和活性的增加。而線粒體代謝的變化可能不局限于ATP的產(chǎn)生，還有ROS的作用。培養(yǎng)激活的HSCs具有豐富的線粒體，這一數(shù)量的增加伴隨著線粒體活性的提高，如耗氧率、線粒體膜電位和F1-Fo ATP酶的表達(dá)，線粒體解偶聯(lián)可抑制體外HSCs的激活，也使ATP的產(chǎn)量減少了30%。盡管糖酵解上調(diào)，ATP產(chǎn)生的一個重要和必要的部分仍然是通過氧化磷酸化。高胰島素血癥小鼠中HSCs的線粒體體積增強(qiáng)，類似于在培養(yǎng)基中激活的HSCs的變化。

來自其他組織的成纖維細(xì)胞群體提供了更多的參考。例如，腎成纖維細(xì)胞中，TGF-β1活性通過抑制電子傳遞鏈成員線粒體蛋白復(fù)合物III而增加ROS的產(chǎn)生。心臟成纖維細(xì)胞中，TGF-β1刺激通過NLRP3增加線粒體ROS。

維生素A和脂質(zhì)代謝--視黃醇儲存和脂滴

維生素A穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是HSCs在健康和損傷肝臟中的一個本質(zhì)特征。HSCs儲存50%-95%的人體維生素A，由視黃醇及其代謝物組成。超過95%的類視黃醇以視黃酯(REs)形式儲存，占HSC細(xì)胞質(zhì)脂滴含量的30%-50%。在HSCs中，類視黃醇與幾種脂滴蛋白有關(guān)，包括脂肪分化相關(guān)蛋白（ADRP）、脂肪素、perilipin 5、ATGL和CGI-58，以及肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）。一般來說，更高的perilipin表達(dá)降低了HSC的激活，可能是通過穩(wěn)定類視黃酯液滴來減弱它們對提供能量的脂肪酸的分解代謝。

血液維生素A水平受到嚴(yán)格的調(diào)控，但健康肝臟中維生素A攝取和釋放的具體機(jī)制尚未完全闡明。HSCs對視黃醇的攝取既以游離視黃醇的形式，也以holo-RBP、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和視黃醇的結(jié)合形式，后者優(yōu)先酯化。HSCs的類視黃醇含量也是異質(zhì)的。原發(fā)性HSCs的差異FACS分類（視黃醇自身熒光的分類與膠原促進(jìn)因子驅(qū)動的GFP的表達(dá)）揭示了健康肝臟中至少兩個主要亞群，前者是具有較高視黃醇儲存能力的亞群體，而后者是具有更加MFB樣表型的亞群體，表明這些HSCs可能是“啟動”了的，以響應(yīng)肝臟損傷。在“啟動”HSCs中，與視黃醇分解代謝有關(guān)的基因的上調(diào)和較小的脂滴揭示了HSC脂質(zhì)代謝的一些早期變化，這些變化可能發(fā)生在體內(nèi)肝臟損傷情況下。維生素A處理HSCs可以抑制培養(yǎng)活化，并能部分維持qHSC標(biāo)記的表達(dá)，而抑制MFB標(biāo)記的表達(dá)。此外，視黃醇暴露也會導(dǎo)致aHSC部分恢復(fù)到靜息狀態(tài)。

HSC激活過程中視黃酯水解酶（REHs）從脂滴中釋放REs，有許多潛在的酶密切相關(guān)，包括脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL/PNPLA2)、PNPLA3、激素敏感脂肪酶和羧基酯脂肪酶。體外培養(yǎng)研究表明，HSCs釋放視黃醇與RBP或結(jié)合蛋白無關(guān)，因?yàn)橐种频鞍踪|(zhì)分泌不能調(diào)控視黃醇的分泌。然而，視黃醇分泌的主要方式是HSCs直接將游離視黃醇釋放到血液中還是肝細(xì)胞分泌holo-RBP仍有爭議。HSC的激活似乎需要通過自噬丟失脂滴，這可能是促進(jìn)這種代謝要求的細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵（Figure 3）。HSC的激活增加了細(xì)胞內(nèi)的REH活性，并隨后引起視黃醇的釋放，而不增加REs的釋放。aHSCs細(xì)胞外REH活性的缺乏進(jìn)一步意味著細(xì)胞內(nèi)水解介導(dǎo)視黃醇丟失。在增加水解酶活性的同時，aHSCs也降低了視黃醇酯化的能力，因?yàn)镠SC的激活導(dǎo)致LRAT的表達(dá)迅速消失。

Figure 3. Lipid Metabolism during HSC Activation

成脂表型和脂肪酸

脂肪酸含量和代謝的調(diào)節(jié)因子控制HSC的激活。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）和甾醇調(diào)節(jié)-元素結(jié)合蛋白-1（SREBP-1c）是HSC靜息的標(biāo)志， PPAR-γ和SREBP-1c的異位誘導(dǎo)可以逆轉(zhuǎn)HSC的激活。脂肪酸為視黃醇在qHSCs中的酯化提供了重要的底物。

HSC激活過程中脂滴被代謝，為氧化提供脂肪酸類物質(zhì)，在已知的脂肪酸氧化激活劑PPAR-β的控制下產(chǎn)生活化/轉(zhuǎn)分化的能量。PPAR-γ和SREBP-1c下調(diào)是通過激活MAPK/ERK信號級聯(lián)來實(shí)現(xiàn)的，幾種促纖維化細(xì)胞因子之間存在關(guān)聯(lián)。

在活化的早期階段，最豐富的脂肪酸-棕櫚酸、油酸、棕櫚酸和硬脂酸-達(dá)到峰值濃度�；罨笃谟坞x脂肪酸總量下降，而花生四烯酸（C20：4）和二十二碳六烯酸（C22：6）相對富集，以及脂肪酸伸長酶（Elovl5, Elovl6）和脫飽和酶（Scd1）上調(diào)。HSC脂肪酸含量的總體下降與成脂表型的喪失是一致的。脂肪酸β-氧化是HSCs激活的重要能量來源，因?yàn)榫€粒體脂肪酸分解代謝的抑制阻礙了HSC的激活。

乙酰輔酶A羧化酶(ACC)在HSC激活過程中參與了代謝重編程。通過降低αSMA的表達(dá)和膠原的產(chǎn)生，ACC抑制降低了HSC的激活。ACC抑制劑的抗纖維化活性是通過抑制DNL，這是在HSC激活期間誘導(dǎo)糖酵解和氧化磷酸化所必需的。雖然DNL調(diào)節(jié)HSC代謝的分子機(jī)制尚未闡明，但ACC抑制被認(rèn)為是NASH的一種治療方法，因?yàn)樗冉档土烁渭?xì)胞的脂毒性，又抑制了HSC的纖維發(fā)生，但ACC在體內(nèi)的抑制作用尚未直接歸因于其對HSCs的影響。

膽固醇

膽固醇有助于NASH纖維發(fā)生的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)镠SC的激活可以通過游離膽固醇(FC)的積累來誘導(dǎo)。在培養(yǎng)的HSCs中，F(xiàn)C的積累增加了Toll樣受體4(TLR4)的水平，致使HSCs對TGF-β1誘導(dǎo)的激活敏感。HSCs中FC的積累由低密度脂蛋白受體（LDLR）和miR-33a（膽固醇代謝的microRNA調(diào)節(jié)劑）控制，兩者都在HSC激活過程中將其上調(diào)。

谷氨酰胺分解

ECM生成的巨大代謝需求不僅通過碳水化合物和脂質(zhì)代謝重編程，還通過蛋白質(zhì)代謝來滿足。比較qHSCs和aHSCs之間差異表達(dá)的代謝基因，只有6%的這類基因涉及碳水化合物代謝，38%參與蛋白質(zhì)代謝，這表現(xiàn)為向谷氨酰胺分解的轉(zhuǎn)變。谷氨酰胺分解是將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，通常發(fā)生在癌細(xì)胞，活化的HSCs上調(diào)了谷氨酰胺酶GLS1的表達(dá)水平。

HSCs的谷氨酰胺剝奪可引起脂質(zhì)積累，增加PPAR-γ的表達(dá)，降低膠原蛋白I的表達(dá)，這表明谷氨酰胺分解是aHSC的重要能量來源。在體內(nèi)，HSCs對谷氨酰胺分解標(biāo)志著活躍的纖維化發(fā)生，其細(xì)胞特異性拮抗作用通過剝奪細(xì)胞中的谷氨酰胺而成為潛在的治療靶點(diǎn)。與谷氨酰胺相比，葡萄糖剝奪沒有抗纖維化作用，盡管aHSCs增加了糖酵解基因的表達(dá)和葡萄糖的消耗。

HSC代謝與應(yīng)激反應(yīng)的聯(lián)系

氧化應(yīng)激ROS

產(chǎn)生ROS是aHSC的重要特征，因?yàn)榍贸蛞种飘a(chǎn)生ROS的酶會抑制HSC的激活。ROS產(chǎn)生的增強(qiáng)與線粒體活性的增加相一致。

幾種典型的HSC激活因子集中于ROS介導(dǎo)的激活，特別是通過NADPH氧化酶的上調(diào)（Figure 4）。ROS的產(chǎn)生被認(rèn)為是纖維化細(xì)胞活化的“前饋”機(jī)制，特別是通過TGF-β1。氧化還原失衡激活TGF-β1的潛在形式，而TGF-β1信號則產(chǎn)生氧化還原失衡。TGF-β1信號通路上調(diào)了幾個NADPH氧化酶-- NOX1、NOX2、NOX4和NOX5，H₂O₂生成增加，從而提高了膠原的產(chǎn)量。

在胚胎、腎臟和心臟成纖維細(xì)胞中進(jìn)行的研究表明，線粒體ROS的產(chǎn)生增加。此外，線粒體ROS由錳超氧化物歧化酶（Sod2）代謝到H₂O₂可上調(diào)胚胎成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的轉(zhuǎn)錄，增加Sod2的活性和MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-7的表達(dá)。相反，內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的線粒體ROS的增加導(dǎo)致HSC細(xì)胞死亡，這與線粒體ROS作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子的經(jīng)典作用是一致的。這兩個主要的ROS產(chǎn)生軸的差異調(diào)節(jié)可能解釋了線粒體ROS更可變的貢獻(xiàn)，而不是NOX酶的最終促進(jìn)纖維化。

Figure 4. Redox Metabolism in HSC Activation

抗氧化反應(yīng)

HSCs的內(nèi)源性抗氧化活性沒有得到很好的表征。在體外，TGF-β1激活的HSCs增加了谷胱甘肽含量，這與培養(yǎng)激活的HSCs的研究是一致的。此外，不同程度的HSC激活對應(yīng)于不同的氧化還原狀態(tài)。在一項(xiàng)利用M1-4HSC細(xì)胞系的晚期細(xì)胞激活的研究中，TGF-β1促進(jìn)進(jìn)一步激活，導(dǎo)致肌成纖維M-HT細(xì)胞完全轉(zhuǎn)分化。在培養(yǎng)中，M1-4HSCs含有較高的細(xì)胞內(nèi)ROS含量，而NOX活性較低。完全轉(zhuǎn)分化的M-HTs提高了Sod2的活性和谷胱甘肽水平，這可能是抑制ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷所必需的。此外，增加抗氧化可用性可減輕促纖維化信號如TGF-β1和PDGF的影響，并減少疾病動物模型中的纖維化。

自噬

大自噬（“自噬”）是一種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，參與大分子和細(xì)胞器的自溶酶體消化，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)和能量。上述幾種與激活相關(guān)的代謝變化集中于自噬細(xì)胞，包括脂解的增加、ROS的產(chǎn)生和ER應(yīng)激。脂滴運(yùn)動是HSC激活的一個關(guān)鍵特征，是由自噬驅(qū)動的。早期研究脂滴運(yùn)動的影響集中在細(xì)胞內(nèi)視黃酯水解后向細(xì)胞外釋放游離視黃醇，目前已知水解的一個關(guān)鍵結(jié)果是釋放游離脂肪酸為細(xì)胞激活“供能”。因此，添加內(nèi)源性油酸可以挽救自噬缺陷的HSCs的激活，而抑制脂肪酸氧化則具有相反的作用。另一方面，由于缺乏卵磷脂-視黃醇�；D(zhuǎn)移酶（LRAT），缺乏脂滴的小鼠HSC仍然可以完全激活，但不會自發(fā)激活。

非細(xì)胞自主作用的HSC代謝

肝星狀細(xì)胞-肝細(xì)胞代謝串?dāng)_

肝細(xì)胞占肝臟內(nèi)細(xì)胞的80%以上，通過交換類視黃醇代謝物和信號方式與HSC代謝相互作用。在HSC激活過程中，HSCs釋放的游離視黃醇被肝細(xì)胞以接觸依賴的方式迅速吸收，以holo-RBP的形式進(jìn)入循環(huán)。除了在HSC激活過程中失去類視黃醇，目前尚不清楚維生素A的肝臟代謝是否直接導(dǎo)致肝損傷和纖維化。視黃醇在肝臟中總含量隨人類肝病的進(jìn)展而下降，在兩種NASH小鼠模型中視黃醇-RBP4耗竭，視黃醇重新分布到肝細(xì)胞而不是HSCs。

Hh（Hedgehog）下游的信號通路和瘦素受體結(jié)合調(diào)節(jié)HSCs中的葡萄糖代謝。Hh信號廣泛參與傷口愈合，Hh配體是肝細(xì)胞在肝臟損傷過程中產(chǎn)生的。這些配體作用于鄰近的HSCs，通過HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)激活，HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子是能量代謝的主調(diào)節(jié)因子，可激活大量的靶基因，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和糖酵解酶等。

HSCs作為免疫代謝的影響因素

雖然免疫代謝的新概念主要集中在免疫細(xì)胞，但HSCs也顯著促進(jìn)了metainflammation和組織損傷的收斂途徑，特別是在酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中。通過控制類視黃醇代謝，它們調(diào)節(jié)肝臟和全身免疫中的免疫細(xì)胞功能。星狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的反應(yīng)，包括細(xì)胞因子和趨化因子，可以放大肝臟對損傷的反應(yīng)。

HSCs也被認(rèn)為是抗原提呈細(xì)胞，通過Toll樣受體信號和炎癥小體激活對天然免疫配體作出反應(yīng)。HSCs與炎癥細(xì)胞的相互作用可通過旁分泌信號驅(qū)動炎癥和損傷。例如，HSC通過MER-TK受體與巨噬細(xì)胞的相互作用有助于實(shí)驗(yàn)性NASH的纖維化，以及與NK、NKT和γδT細(xì)胞的串?dāng)_。

有幾個例子值得注意：（1）HSCs釋放全反式RA通過誘導(dǎo)精氨酸酶-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的耐受性表型；（2）通過誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)分子吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)，誘導(dǎo)脂多糖(LPS)對FoxP3⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，該酶分解色氨酸生成犬尿氨酸。而抑制IDO可以減少培養(yǎng)的HSCs的增殖。（3）不對稱二甲基精氨酸(ADMA)被二甲基氨基水解酶(DDAH)分解代謝，降低了TGFB1介導(dǎo)的原代大鼠HSCs的活化；（4）細(xì)菌產(chǎn)物微囊藻毒素-亮氨酸精氨酸酶(MC-LR)可通過Hh信號激活HSCs，給藥可誘導(dǎo)體內(nèi)肝纖維化。

小結(jié)

雖然基于HSCs代謝調(diào)節(jié)的治療迄今為止是有限的，但闡明其代謝途徑為治療肝病和與肝臟有關(guān)的系統(tǒng)性疾病提供了一個的新的潛在靶點(diǎn)。目前一些針對減輕纖維化的代謝途徑的藥物正在進(jìn)行研究中，包括：（1）膽汁酸，具有抗凋亡和減輕ER應(yīng)激的特性；（2）FXR激動劑，調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和膽汁酸的代謝；（3）甲狀腺激素受體-β激動劑可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)；（4）PPAR激動劑，成脂的主要調(diào)節(jié)劑；（5）維生素A偶聯(lián)用于HSC靶向。

HSCs參與調(diào)節(jié)碳水化合物、線粒體、脂質(zhì)和類視黃醇穩(wěn)態(tài)的途徑，在健康和疾病中發(fā)揮重要作用。在慢性肝損傷中，HSCs驅(qū)動肝纖維化，并與炎癥和癌癥有關(guān)。細(xì)胞從靜息狀態(tài)激活或轉(zhuǎn)分化，進(jìn)入增殖的、運(yùn)動的肌成纖維細(xì)胞，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，這需要快速適應(yīng)，包括中心碳代謝重編程、線粒體數(shù)量和活性的增強(qiáng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及通過自噬依賴的水解細(xì)胞質(zhì)液滴中的視黃酯釋放游離脂肪酸，以滿足更高的能量需求。作為其他組織周皮細(xì)胞的原型，對HSC代謝驅(qū)動因素和弱點(diǎn)的識別具有針對這些途徑進(jìn)行治療以增強(qiáng)實(shí)質(zhì)生長和調(diào)節(jié)修復(fù)的潛力。

參考文獻(xiàn)

Parth Trivedi, et al. The Power of Plasticity—Metabolic Regulation of Hepatic Stellate Cells. Cell Metabolism . 2021.

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