解讀丨預(yù)存耐藥檢測(cè)對(duì)核苷（酸）類似藥物治療慢性乙型肝炎的重要價(jià)值

臨床上原發(fā)性或繼發(fā)性抗病毒治療失敗的案例，是和病毒耐藥位點(diǎn)突變、其耐藥機(jī)制形成密切相關(guān)的。

由于準(zhǔn)種的特性，這些耐藥相關(guān)位點(diǎn)的變異株以劣勢(shì)株存在于慢性乙型肝炎(CHB)患者治療前的血清中，通過(guò)藥物的環(huán)境壓力被篩選成為優(yōu)勢(shì)株而耐藥(預(yù)存耐藥)。

為了降低耐藥的發(fā)生，提高治療效果，慢性乙型肝炎患者在治療前進(jìn)行預(yù)存耐藥的分析是否具有臨床意義呢？

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《預(yù)存耐藥對(duì)核苷(酸)類似物抗病毒治療應(yīng)答和耐藥的影響》

發(fā)表期刊：臨床肝膽病雜志

研究背景與方法：

作者對(duì)127例慢性乙肝（CHB）患者進(jìn)行分組，其中治療組64例，對(duì)照組63例，患者從未使用核苷酸類似物，病毒學(xué)和血清學(xué)，生化學(xué)符合入選標(biāo)準(zhǔn)（兩組基線見(jiàn)表1）

治療組用藥前采用測(cè)序技術(shù)進(jìn)行耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，檢測(cè)后用藥；

對(duì)照組不測(cè)序，依患者的選擇用藥；

按照《慢性乙型肝炎防治指南》進(jìn)行療效判定和監(jiān)測(cè)，療程和隨訪周期兩組一樣。用藥情況見(jiàn)表2。

研究結(jié)果：

治療組檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)耐藥菌株患者，說(shuō)明慢性乙型肝炎(CHB)患者治療前的血清中，存在耐藥相關(guān)位點(diǎn)變異株的劣勢(shì)株。

治療組預(yù)存耐藥檢出11例，包括單一位點(diǎn)變異和多位點(diǎn)變異，總檢出率是17.19％，各個(gè)指標(biāo)均有耐藥株出現(xiàn)，證實(shí)了預(yù)存耐藥確實(shí)存在于治療前CHB患者血清中。

先天性的耐藥株不可輕視！

從治療后兩組發(fā)生耐藥的結(jié)果來(lái)看，48周、96周的耐藥發(fā)生率及總耐藥發(fā)生率治療組均低于對(duì)照組。治療48周治療組治療后檢測(cè)到耐藥7例，對(duì)照組檢測(cè)到耐藥突變率高達(dá)20例。

在48周治療組變異率為3.13%，耐藥控制良好，而對(duì)照組為治療組的4倍，值得注意！

96周兩組患者耐藥率上升，兩組間的差異減小，但對(duì)照組比例遠(yuǎn)高于治療組，約為對(duì)照組的三分之一。說(shuō)明隨著治療時(shí)間推移，優(yōu)勢(shì)株篩選作用凸顯。

表明治療前進(jìn)行預(yù)存耐藥檢測(cè)對(duì)預(yù)防耐藥的發(fā)生有實(shí)際臨床意義。

治療組的耐藥發(fā)生率低于已報(bào)道的NUCs藥物的耐藥發(fā)生率，表明治療前進(jìn)行預(yù)存耐藥檢測(cè)，減少低效用藥，對(duì)預(yù)防耐藥的發(fā)生有實(shí)際臨床意義。

從抗病毒治療的應(yīng)答看（表5），無(wú)論是HBV DNA陰轉(zhuǎn)率還是HBeAg／抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，治療組均高于對(duì)照組，說(shuō)明對(duì)于初治患者，進(jìn)行預(yù)存耐藥篩選后選用核苷(酸)類似物（NUCs），能夠提高抗病毒治療的應(yīng)答。

這也說(shuō)明了由于預(yù)存耐藥的存在而產(chǎn)生耐藥，可能是NUCs耐藥發(fā)生機(jī)制之一。

治療組即使在治療前進(jìn)行了預(yù)存耐藥的檢測(cè)，仍然有7例(10.94％)的基因耐藥�？赡苁遣《緦�(duì)治療的適應(yīng)性變異而導(dǎo)致的繼發(fā)性耐藥。所以治療前進(jìn)行預(yù)存耐藥檢測(cè)對(duì)降低耐藥發(fā)生雖有意義，但仍不能完全預(yù)防耐藥的發(fā)生，須對(duì)患者耐藥進(jìn)行持續(xù)關(guān)注。

文獻(xiàn)明確指出，如果能夠普及HBV DNA—RT全測(cè)序，對(duì)指導(dǎo)臨床個(gè)體化抗病毒治療有更加重要的意義。

治療全程的精準(zhǔn)檢測(cè)，避免盲目用藥，才能極大程度控制在治療過(guò)程中耐藥優(yōu)勢(shì)株比例增多，有效避免多種藥物低效使用而導(dǎo)致廣譜耐藥株出現(xiàn)。

解讀文獻(xiàn)：《預(yù)存耐藥對(duì)核苷(酸)類似物抗病毒治療應(yīng)答和耐藥的影響》

蓋洪鵬，孫偉翔，袁德勝，常青山，姜升，石龍（大連市第六人民醫(yī)院肝病科，遼寧大連116113)

 

Ps：以上內(nèi)容僅代表本篇解讀文章的觀點(diǎn)。

 

文章通訊作者

 

孫偉翔

業(yè)務(wù)副院長(zhǎng)、主任醫(yī)師

1982年畢業(yè)于佳木斯醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系。中華醫(yī)學(xué)會(huì)遼寧省大連分會(huì)院內(nèi)感染管理委員會(huì)主任委員，大連市醫(yī)學(xué)會(huì)傳染科�？品謺�(huì)委員，大連市傳染病診療質(zhì)量控制中心主任委員。對(duì)傳染病的診斷、治療及危重癥的搶救由較深的研究。曾獲市級(jí)及局級(jí)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)個(gè)各1次。

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乙肝病毒耐藥和分型檢測(cè)（Sanger測(cè)序法）

 

• 檢測(cè)常見(jiàn)的YMDD突變M204V/I，也可以同時(shí)獲得RT逆轉(zhuǎn)錄區(qū)的其他多個(gè)耐藥突變位點(diǎn)，包括有文獻(xiàn)支持的A181V/T，N236T，I169T，L180M，T184A/G/S/I/L/F，S202G/I，M250V/L/I，V173L，A194T，對(duì)未知耐藥位點(diǎn)和發(fā)生變異的病毒有很好的臨床和科研參考價(jià)值
• 檢測(cè)六種主要乙肝藥物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，恩曲他濱，阿德福韋和替諾福韋）的耐藥以及乙肝病毒分型信息
• 分子診斷技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，耐藥和分型一步到位
• 國(guó)內(nèi)唯一獲得CFDA的Sanger測(cè)序法的乙肝耐藥分析檢測(cè)
• CFDA注冊(cè)證：國(guó)食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第3401444號(hào)