文獻速遞：CPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)濾泡輔助T細胞穩(wěn)態(tài)中的核心作用

近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院劉爭教授團隊、昆士蘭大學(xué)余迪教授團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院張文宏教授團隊、上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院沈南教授團隊等共同合作完成首個具有創(chuàng)新性和原創(chuàng)性重大研究成果，其闡明了硒蛋白GPX4特異性調(diào)控濾泡輔助性T（TFH）細胞穩(wěn)態(tài)的新機制，并首次證實補硒可顯著上調(diào)T細胞內(nèi)GPX4水平促進TFH細胞功能，進而促進健康人群接種疫苗后的抗體分泌水平，提高疫苗免疫作用。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際頂級免疫學(xué)期刊《Nature Immunology》（自然雜志子刊，IF：25.606，JCR 1區(qū)）。
 

圖1｜國際知名期刊《Nature Immunology》（IF:25.606，JCR1區(qū)）

目前，預(yù)防病毒感染最有效的手段之一就是疫苗接種，其核心機制是通過誘導(dǎo)T_FH細胞介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，進一步產(chǎn)生保護性抗體及免疫記憶。但是，如何通過干預(yù)T_FH細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，提高疫苗的免疫保護力，一直都是科學(xué)家們努力探索的方向。

然而目前臨床上仍無有效方法調(diào)控T_FH細胞，究其原因，在于維持T_FH細胞的穩(wěn)態(tài)機制尚不明確。因此，明確T_FH細胞分化及死亡機制，是開發(fā)新型疫苗和提高疫苗保護力的關(guān)鍵。

2017年，研究團隊初步發(fā)現(xiàn)人體可以通過補充硒元素特異性激活T_FH細胞功能，且對其他T細胞亞群無顯著性影響。這個有趣的發(fā)現(xiàn)提示研究者：硒元素與T_FH細胞亞群存在某種神秘的關(guān)聯(lián)，可能是解密硒調(diào)控免疫功能的關(guān)鍵突破點。

研究者在進一步研究后發(fā)現(xiàn)，T_FH細胞存在一種不同于其他T細胞亞群的新型細胞程序性死亡方式-鐵死亡（ferroptosis）。其中，TCR （T細胞抗原受體）和PD-1/L1共同作用是誘發(fā)T_FH細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS水平顯著上升、從而發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵因素。

▲鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽過氧化物酶4-GPX4）的表達量的降低。

另外，研究證實，硒蛋白GPX4是清除生物膜上脂質(zhì)ROS的主要蛋白酶，是鐵死亡至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因素。研究者在T細胞特異性缺失GPX4小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，GPX4缺陷小鼠體內(nèi)T_FH細胞數(shù)量和比例均顯著低于正常小鼠，導(dǎo)致B細胞功能缺陷，無法產(chǎn)生高親和力保護性抗體。

但是，通過補充硒元素能有效提高T細胞內(nèi)GPX4水平�；�于對機制的研究，研究者設(shè)計了一項補硒干預(yù)人群疫苗接種效果的臨床試驗。60名健康成年志愿者被隨機分成補硒組（30天的補硒（200 μg硒/天））和對照組（正常飲食），然后，所有志愿者接種當(dāng)季流感疫苗。研究人員發(fā)現(xiàn)補硒組志愿者的免疫細胞中的GPX4水平顯著上調(diào)，會進一步激活T_FH細胞功能，并顯著促進了疫苗接種后的中和抗體滴度。

圖2｜免疫印跡實驗步驟及成像結(jié)果

成像結(jié)果顯示，實驗CD4⁺ T細胞中，對照組與補硒組GPX4蛋白的表達水平，對照組的水平保持穩(wěn)定，補充硒后， GPX4 表達水平上調(diào)
 

文章中，通過Western Blot實驗對CD4⁺ T 細胞GPX4蛋白表達水平進行成像檢測，其實驗成像檢測系統(tǒng)為博鷺騰GelView 6000 Pro全自動化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)。

該研究為人們對于細胞程序性死亡方式和T_FH細胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了新視野和新的認(rèn)知。并且為人類可以通過科學(xué)補充硒元素來提高人體抗體免疫反應(yīng)的方式提供了新的重要依據(jù)。特別是在目前全球新冠疫苗大規(guī)模接種的大背景下，本研究對提高新冠疫苗的免疫保護力、優(yōu)化新冠疫苗接種效果具有重要的科學(xué)意義和臨床價值。

參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00996-0