應(yīng)用案例：ADP通過上調(diào)NADH促進(jìn)肝臟糖異生來調(diào)節(jié)血糖

發(fā)表期刊：Frontiers in Endocrinology，IF=5.555

合作單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院

合作項(xiàng)目：激素

研究介紹

胞外ADP是ATP的衍生物，與細(xì)胞膜上嘌呤能受體相互作用，以調(diào)節(jié)細(xì)胞活性，該信號(hào)通路體內(nèi)調(diào)控血糖機(jī)制尚不明確。通過小鼠腹腔注射ADP發(fā)現(xiàn)，ADP通過促進(jìn)肝糖異生來誘導(dǎo)血糖升高。結(jié)合靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)表明，ADP直接和間接作用于肝臟來誘導(dǎo)血糖，其中一種潛在的途徑涉及肝細(xì)胞中P2Y13/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路的激活，其間接途徑可能涉及糖異生激素的誘導(dǎo)。此外，研究表明NADH是飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠和瘦鼠肝臟中糖異生的信號(hào)。

研究結(jié)果

ADP可誘導(dǎo)小鼠（瘦型）血糖顯著升高，在1h后達(dá)到峰值，并呈現(xiàn)劑量依賴性。為確定ADP作用位點(diǎn)，對(duì)肝臟基因表達(dá)、丙酮酸耐受和糖原含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ADP通過促進(jìn)肝糖異生來誘導(dǎo)血糖升高；進(jìn)一步檢測(cè)肝臟胰島素和胰高血糖素信號(hào)通路，確定ADP可能通過影響胰高血糖素促進(jìn)糖異生。

對(duì)肝臟能量代謝相關(guān)代謝物進(jìn)行靶向定量檢測(cè)，結(jié)果顯示，ADP注射1h后，ATP未增加，而其他嘌呤衍生物包括ADP, AMP, GTP和GMP均增加，此外，NADH和cAMP，以及葡萄糖相關(guān)中間產(chǎn)物水平升高，即ADP增加了糖異生途徑的中間產(chǎn)物；體外實(shí)驗(yàn)表明，ADP與肝細(xì)胞表面P2Y13受體相互作用，激活cAMP/PKA（蛋白激酶A）信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝糖異生。

檢測(cè)小鼠血漿糖異生相關(guān)激素來確定ADP的間接作用，結(jié)果顯示，ADP處理后，胰高血糖素和皮質(zhì)酮升高，可能是通過作用于胰腺和腎上腺，從而調(diào)節(jié)血漿中激素的升高和分泌。

對(duì)DIO小鼠注射ADP，瘦鼠作為對(duì)照組，進(jìn)行胰島素耐受測(cè)試，結(jié)果顯示，ADP加劇了DIO小鼠胰島素抵抗；對(duì)DIO小鼠肝臟、腎臟和結(jié)腸中的NADH和NAD+進(jìn)行靶向定量檢測(cè)，其中NADH在肝臟中升高，而在腎臟和結(jié)腸中降低，NADH/NAD+比值在肝臟中升高，肌肉組織中降低，表明NADH和NADH/NAD+比值可作為DIO小鼠肝臟糖異生的特征性代謝標(biāo)志物。

【圖】ADP誘導(dǎo)NADH促進(jìn)糖異生

參考文獻(xiàn)

ADP Induces Blood Glucose Through Direct and Indirect Mechanisms in Promotion of Hepatic Gluconeogenesis by Elevation of NADH. Frontiers in Endocrinology. 2021.

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