關(guān)于新建制藥工廠常見問題的解答

• 設(shè)計符合性沒有系統(tǒng)性審核！
• 設(shè)備到場了確認活動才開始計劃！
• URS → 風險評估 → 確認無法追溯！
• 沒有良好的GEP無法引用FAT/SAT測試！
• 驗證活動細節(jié)描述缺乏，執(zhí)行不了！
• 混淆測試與確認，導(dǎo)致更高的成本！

回想這些“新建廠房雷區(qū)“是不是心有余悸？
 
今天，德恩整理了8條關(guān)于新建工廠的常見問答知識，希望對小伙伴們在新建工廠需求方面有所幫助！
 
Q1：我司準備新建一個制藥工廠，目標是中美雙報。請問GMP的相關(guān)工作在什么時間介入是及時且有效的，以便不會影響后續(xù)市場？
德恩A：小編的一句話建議當然是越早越好！如需要第三方協(xié)助盡量在廠房設(shè)計階段的前期就確認好合作服務(wù)商。
我們都知道GMP的核心就是防止藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。因此，在廠房設(shè)計方面需要綜合考量很多因素，包含從廠址選擇和廠區(qū)總體布局，以及生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)、儲存區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)、人流和物流等區(qū)域，通過質(zhì)量法規(guī)風險和技術(shù)風險的評估，設(shè)計和實施GMP相關(guān)規(guī)范條款^【1-2】。
舉例美國FDA在廠房設(shè)計和建造以及無菌廠房設(shè)計安排方面，就有規(guī)定：

1. 美國FDA CFR 211 Subpart C-Buildings and Facilities 中Sec.211.42 design and construction features寫明^【3】：

• 任何用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的廠房或建筑物，大小適宜，結(jié)構(gòu)與位置使其易于清潔、保養(yǎng)且適合操作。
• 廠房或建筑物有足夠空間來有條理地安裝設(shè)備和放置材料，避免不同類的成份、藥品容器、密封件、標簽、中間體或藥品等相互混放，防止污染。通過廠房的上述物料其流向在設(shè)計時要防止污染。

1. 美國FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing IV. BUILDINGS AND FACILITIES中E. Design部分中對于無菌廠房的設(shè)計安排。摘取幾點內(nèi)容： 設(shè)計無菌操作過程是為了減少無菌藥品在生產(chǎn)操作過程中暴露受污染的危險。減少無菌成分的暴露時間，提供最大可能的環(huán)境控制，優(yōu)化生產(chǎn)流程，設(shè)計設(shè)備以防止低質(zhì)量的空氣進入100級（ISO 5）的潔凈區(qū)，這些過程對獲得高無菌保證非常關(guān)鍵^【4】。另外，應(yīng)當優(yōu)化人員和物料流程以減少不必要的活動，防止增加對暴露產(chǎn)品，容器或周圍環(huán)境的潛在污染的可能。同時，也要求進入傳統(tǒng)潔凈室或隔離箱等關(guān)鍵區(qū)域的次數(shù)要減少^【4】。

而中國、歐盟和WHO的GMP也對于廠房設(shè)計也做了具體要求，具體可參考中國2010版GMP第四章-廠房與設(shè)施內(nèi)容以及廠房設(shè)備GMP實施指南-廠房設(shè)計章節(jié)^【1-2】；歐盟可參考歐盟GMP第三章-廠房與設(shè)備內(nèi)容^【5】；WHO GMP 12章廠房設(shè)施（Premises）也對廠房設(shè)計原則、一般性法規(guī)規(guī)、輔助區(qū)域、倉儲區(qū)、稱量區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)做了規(guī)定^【6】。具體請查詢文章內(nèi)容！
 
Q2：既然新建工廠在設(shè)計階段需要綜合考量，已力求達到最佳組合效果；那么，在設(shè)計審核中，需要注意哪些關(guān)鍵點？
德恩A：設(shè)計審核要點是針對產(chǎn)品特點、廠區(qū)位置、生產(chǎn)區(qū)布局、公用系統(tǒng)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)及其他輔助功能區(qū)等規(guī)劃進行審核。如何將產(chǎn)品和法規(guī)的要求轉(zhuǎn)化到工廠設(shè)計中，需要通過結(jié)合產(chǎn)品的性質(zhì)、工藝路線、關(guān)鍵控制要求、生產(chǎn)方式、產(chǎn)能規(guī)劃、法規(guī)要求等多方面的信息，系統(tǒng)的進行挑戰(zhàn)和討論，全面植入到工廠的設(shè)計中。
設(shè)計審核服務(wù)限于GMP符合性的審核，以及重點在GMP相關(guān)的區(qū)域和系統(tǒng)，非GMP相關(guān)的區(qū)域和系統(tǒng)只有在可能對GMP區(qū)域造成影響時，增加相關(guān)的影響性審核，例如，評估人流時，辦公室位置的影響。
在設(shè)計審核過程中，德恩的相關(guān)審核流程如下（但不局限于）：
•     文件及項目信息
•     首次審核關(guān)鍵文件
•     撰寫報告
•     客戶和專家答疑
•     圖紙更新后的二次復(fù)核
•     如有，進一步的更新版圖紙審核及討論
•     圖紙確認后的最終報告
其中，項目基本信息用于理解項目，包含：項目介紹、計劃市場、產(chǎn)品信息、工藝流程，工藝描述，物料平衡等
審核的關(guān)鍵文件如下（但不局限于）：

• 基本圖紙審核：工廠布局、樓層布局、設(shè)備布局圖、潔凈區(qū)域劃分圖、工藝路線和人流物流圖、儲存區(qū)、壓差分布圖、質(zhì)量控制區(qū)等；
• 暖通空調(diào)系統(tǒng)：空調(diào)P&ID圖、送風平面圖、排風及回風平面布局圖等；
• 管道系統(tǒng)：公用系統(tǒng)的分配系統(tǒng)P&ID圖紙，工藝排水及地漏等；

……
 
Q3：新建工廠過程中如何進行施工指導(dǎo)及技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)？
德恩A：施工階段設(shè)計的設(shè)施設(shè)備如生產(chǎn)設(shè)備、空調(diào)系統(tǒng)、純化水及注射用水、特殊氣體及壓縮空氣等的安裝和調(diào)試過程的良好GEP管理可有效促進驗證確認的實施。我們建議確定設(shè)備及設(shè)施的驗證策略，并根據(jù)施工進度建立涵蓋GMP活動的全面計劃，對施工過程進行規(guī)劃。針對在施工過程中的GMP關(guān)鍵控制點，技術(shù)專家可以現(xiàn)場進行審核和指導(dǎo)。
對于需要進行技術(shù)轉(zhuǎn)移的，應(yīng)提早制定轉(zhuǎn)移策略，并收集整理及分析：

• 物料與產(chǎn)品質(zhì)量標準
• 物料產(chǎn)品檢驗方法
• 物料、產(chǎn)品分析方法及驗證包
• 對匹配進行檢查，轉(zhuǎn)移風險進行評估
• 對工藝轉(zhuǎn)移資料包符合性及完整性審核
• 生產(chǎn)及工藝轉(zhuǎn)移過程的合規(guī)性等

 
Q4：文件體系幾百個，人員少且緊張，如何快速有效的對文件體系進行搭建？
德恩A： “一把抓，無頭緒，人員未全部到位，我快要凌亂了…”。為了規(guī)避此種情況的發(fā)生，小編準備了2張關(guān)于“如何建立一個制藥設(shè)施-GEP&GMP“基本流程圖以及文件整合過程中的優(yōu)先順序圖及工作整合圖，希望對您的文件準備工作有所幫助！


圖1：新建藥廠基本流程圖


圖2： 新建工廠-文件整合優(yōu)先順序
 
這里，小編建議您參考上述流程圖，將文件劃分不同的優(yōu)先等級，一般劃分為若干個階段來完成。第一階段優(yōu)先建立（較緊急）如：組織架構(gòu)、文件管理、驗證確認管理等；第二階段根據(jù)項目進度安排次要緊急的文件，以此類推。
 
Q5：智能化是我司的特色之一，如何做好計算機化系統(tǒng)合規(guī)性以彰顯我司特色？
德恩A：整個完整的計算機化系統(tǒng)驗證過程，是遵循系統(tǒng)整個生命周期全過程的，涵蓋從概念、項目、運行到退役。德恩計算機化系統(tǒng)合規(guī)性包含：系統(tǒng)體系搭建、系統(tǒng)驗證、軟件驗證、基礎(chǔ)設(shè)施平臺確認。詳細可以參考以往德恩微信公眾號發(fā)布有關(guān)計算機化系統(tǒng)文章。
 
Q6：如何進行設(shè)備設(shè)施以及工藝/清潔確認驗證？
德恩A：一個高效的驗證確認理念，能夠幫助企業(yè)在符合性的基礎(chǔ)上節(jié)省更多的時間和資源，確保項目的有序推進。

1. 設(shè)施設(shè)施

首先需要根據(jù)目標市場的法規(guī)要求對設(shè)施設(shè)備實施驗證確認以確保滿足工藝要求。主要內(nèi)容及工作步驟：
設(shè)備確認驗證：①依據(jù)設(shè)備清單，進行分析哪些是需要進行驗證的設(shè)備清單目錄，哪些是不需要驗證確認的設(shè)備（需要校驗的，請送有資質(zhì)的校驗公司實施）。②對需要驗證確認的設(shè)備進行分類。如標準設(shè)備（如安全柜、冰箱、發(fā)酵罐等），采用簡化的驗證確認策略（如URS及風險評估合并，DQ/IQ/OQ/PQ（如有）合并編寫；③若為定制化或復(fù)制的設(shè)備（如空調(diào)系統(tǒng)、潔凈室、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)等）將采用相應(yīng)的驗證確認策略，如獨立的URS和風險評估等。

圖3：風險評估
 

1. 工藝驗證

GMP對工藝驗證的要求貫穿于工藝的整個生命周期。對于藥品包含新公司的初次驗證、工藝變更后的驗證、現(xiàn)場轉(zhuǎn)移及持續(xù)的工藝驗證。工藝驗證需要證明是否所有的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)（被認為可以確保驗證狀態(tài)和產(chǎn)品質(zhì)量的重要項目）能夠與工藝持續(xù)相符。明確關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和相關(guān)的可接受標準^【7】。特別應(yīng)注意新的驗證理念的見圖示：

圖4 新的驗證理念
 

1. 清潔驗證 

 首先，清潔驗證具體法規(guī)要求可參考中國GMP附錄-確認與驗證^【8】以及歐盟GMP《確認與驗證》附錄內(nèi)容^【7】。
其次，清潔驗證評估是清潔驗證中較難的一個環(huán)節(jié)，只要完成清潔評估報告，清潔驗證方案的編寫就顯得比較容易。為了清潔驗證評估的編寫更清晰和更有邏輯，德恩概括了清潔驗證評估報告內(nèi)容如下圖：

圖5 清潔驗證評估報告內(nèi)容
 
Q7：整個過程，都需要哪些人員或者部門參與？
德恩A: 我們建議配備關(guān)鍵對接人，同時至少需要包括工程、質(zhì)量及驗證人員參與。其余的工作可交付德恩來協(xié)助支持。
 
Q8：德恩作為專業(yè)的GMP咨詢服務(wù)商，在新建工廠項目上，可以提供哪些服務(wù)以及成功案例？
德恩A：德恩可以提供新建工廠的全生命周期GMP咨詢和執(zhí)行服務(wù)，根據(jù)項目的推進可分為項目前期、中期和后期，具體包含：

• 前期階段：GMP項目管理、項目URS編寫及風險評估、設(shè)計審核、VMP編寫等
• 中期階段：各系統(tǒng)的URS、風險評估、FAT/SAT的整合、供應(yīng)商評估和篩選、設(shè)備及公用系統(tǒng)的確認、計算機化系統(tǒng)驗證、質(zhì)量體系等工作的審核、編寫、執(zhí)行或協(xié)助
• 后期階段：驗證類工作如工藝驗證、清潔驗證、分析方法驗證等方案編寫或?qū)徍耍�生產(chǎn)許可證事項申報支持、質(zhì)量體系運行服務(wù)如培訓(xùn)、內(nèi)審、批記錄審核、體系執(zhí)行工作、官方檢查陪同等。

 
表一：德恩戰(zhàn)略長期合作成功案例（選取部分）

地區(qū)	新建工廠生產(chǎn)產(chǎn)品類型	法規(guī)符合性要求
成都	生物產(chǎn)品注射劑廠房	中國GMP符合性
蘇州	藥品內(nèi)包材工廠	中、美、歐GMP符合性
蘇州	生物單抗藥物工廠	中、美、歐GMP符合性
蘇州	口服固體制劑工廠	中、美、歐GMP符合性
北京	生物單抗藥物	中、美、歐GMP符合性
上海	口服固體制劑（OEB3）	中、美、歐GMP符合性
上海	藥用輔料工廠	中、美、歐GMP符合性
廣州	新API （OEB 4）	中、美、歐GMP符合性
廣州	生物產(chǎn)品注射劑廠房（活菌）	中、美、歐GMP符合性

 
最后希望大家都能順利圓滿的完成一個新建工廠的各項工作，成功通過檢查產(chǎn)品上市，但是要記住喲：
 

圖6 新建工廠核心概念
 
參考資料：
【1】中國藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）及相關(guān)附錄. 
【2】中國2010版廠房設(shè)備GMP實施指南. 
【3】US Food and Drugs Chapter I-Food Drug Administration Department of Health and Human Services Subchapter C-Drugs: General Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals.
【4】Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing IV. BUILDINGS AND FACILITIES. FDA. September 2004. Pharmaceutical CGMPs.
【5】EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part1 Chapter3: Premises and Equipment. 
【6】WHO Good Manufacturing Practice for Medicinal Products：main principles Annex2.
【7】EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 15: Qualification and Validation.
【8】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）計算機化系統(tǒng)和確認與驗證附錄公告（2015年第54號）.國家藥品監(jiān)督管理局.2015.5.26.
【9】Good Manufacturing Practice-Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Annex 11: Computerised Systems. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4.
 
END
 

德恩2002年成立于德國，在瑞士、中國廣州、中國蘇州均有分公司和辦事處，服務(wù)涵蓋制藥、生物技術(shù)、原料藥、醫(yī)療器械等，從新建廠房的設(shè)計階段到取得官方GMP檢查，提供全生命周期的GMP咨詢和執(zhí)行服務(wù)。 

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