2022年2月代謝組學(xué)文獻(xiàn)精選解析
導(dǎo)讀目錄
1. Cell Discovery | 跨物種代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗衰老內(nèi)源代謝物
2. Cell Research | 綜合代謝組學(xué)揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點(diǎn)
3. Nature Medicine | 代謝組學(xué)+宏基因組揭示冠狀動(dòng)脈疾病的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)因素
4. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動(dòng)和焦慮行為
5. Cell Metabolism | 運(yùn)動(dòng)代謝圖譜揭示代謝穩(wěn)態(tài)的時(shí)間依賴性特征
6. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調(diào)節(jié)脂肪組織細(xì)胞因子聯(lián)系起來的關(guān)鍵因素
7. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產(chǎn)物激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
一 、Cell Discovery丨跨物種代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗衰老內(nèi)源代謝物
再生是機(jī)體修復(fù)受損、病變或衰老組織的重要過程。從低等動(dòng)物到人類，不同物種具有不同程度的再生能力，并且這種能力隨著物種的不斷進(jìn)化和衰老而逐步降低。然而，迄今為止，人們對(duì)能夠調(diào)節(jié)衰老和再生的小分子代謝物還知之甚少。本研究深度解析了跨物種、跨年齡、跨組織的代謝分子特征，鑒定了一系列能改夠延緩人類干細(xì)胞衰老、促進(jìn)多組織再生的關(guān)鍵通路和小分子代謝物，為衰老的科學(xué)評(píng)估、衰老相關(guān)疾病的防治以及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了潛在的分子標(biāo)記物和干預(yù)策略。
1. 對(duì)多物種的多個(gè)組織/細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析，揭示了代謝調(diào)節(jié)是與再生能力相關(guān)的重要特征，不同再生能力的樣本代謝譜具有顯著差異。
2. 進(jìn)一步揭示了一些跨物種保守的、再生相關(guān)的代謝通路，如再生能力強(qiáng)的生物樣本更傾向于富集多胺代謝、尿嘧啶代謝和脂肪酸代謝通路。
3.結(jié)合人類干細(xì)胞衰老的研究平臺(tái)，經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)小分子代謝物尿苷可以明顯提升衰老人間充質(zhì)干細(xì)胞的自我更新能力。
4.利用尿苷處理5種小鼠的組織損傷模型：肌肉損傷模型、肝纖維化模型、毛發(fā)再生模型、心肌梗塞模型和關(guān)節(jié)炎模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿苷能夠促進(jìn)損傷或病變組織的再生修復(fù)。
參考文獻(xiàn)
Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell Discovery. 2022.
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二. Cell Research | 綜合代謝組學(xué)揭示三陰性乳腺癌的代謝治療靶點(diǎn)
代謝重編程是癌癥的標(biāo)志。三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性乳腺癌，更容易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，而且由于缺少治療靶點(diǎn)，治療藥物有限，一直是乳腺癌治療的難點(diǎn)。本研究繪制出當(dāng)前世界上最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝譜，優(yōu)化了既往分型標(biāo)準(zhǔn)，為三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)個(gè)體化治療提供新方向。
1. 分析330個(gè)TNBC樣本和149個(gè)正常乳腺組織中的代謝組和脂質(zhì)組，構(gòu)建大型TNBC代謝譜。
2. 將代謝組結(jié)合先前建立的同一隊(duì)列的轉(zhuǎn)錄組和基因組數(shù)據(jù)，進(jìn)行綜合分析。
3. 將TNBC分為三個(gè)不同的代謝組學(xué)亞組：C1，神經(jīng)酰胺和脂肪酸富集型；C2，氧化代謝物和糖基化代謝物富集型；C3，低代謝紊亂型。
4. 基于上述新開發(fā)的代謝組數(shù)據(jù)集，改進(jìn)之前的TNBC轉(zhuǎn)錄組亞型，并確定了關(guān)鍵的亞型特異性代謝物作為潛在治療靶點(diǎn)。
5. 轉(zhuǎn)錄組中的腔面雄激素受體 (LAR) 亞型與代謝組C1亞型重合度高�；颊哐苌念惼鞴俸彤惙N移植模型實(shí)驗(yàn)表明，靶向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一種神經(jīng)酰胺途徑的中間體，是LAR腫瘤的一種潛在治療方案。
6. 根據(jù)代謝物特征可以將轉(zhuǎn)錄組中的基底樣免疫抑制(BLIS)亞型進(jìn)一步分為兩種類型（C2 和C3）。這兩種細(xì)分后的亞型預(yù)后明顯不同。N-乙酰天冬氨酰谷氨酸是一種重要的促腫瘤代謝物，也是高危 BLIS 腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Research. 2022.
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三. Nature Medicine | 代謝組學(xué)+宏基因組揭示冠狀動(dòng)脈疾病的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)因素
盡管在預(yù)防、診斷和治療方面取得了巨大進(jìn)步，但冠狀動(dòng)脈疾�。–AD）仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是一種CAD，有復(fù)雜的病理機(jī)制。本研究通過血清代謝組學(xué)和腸道宏基因組分析，揭示患者的血清代謝組變化、其個(gè)體差異以及與遺傳、飲食和腸道菌群的關(guān)聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)為CAD的預(yù)防和治療提供了新思路。
1. 招募以色列兩家醫(yī)院的199名ACS患者和970名健康對(duì)照，進(jìn)行臨床表征和血清代謝組學(xué)和腸道宏基因組分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照個(gè)體相比，ACS患者具有明顯的血清代謝組和腸道菌群特征。
2. ACS中533種血清代謝物發(fā)生改變，大部分代謝物水平降低，且與菌群和飲食有關(guān)。
3. ACS腸道菌群中梭菌科耗竭，這種細(xì)菌與對(duì)照組中多種代謝物水平有關(guān)，其中一些與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
4. 患者的代謝異常及其潛在遺傳或環(huán)境因素有個(gè)體差異，且與臨床參數(shù)和心血管結(jié)果相關(guān)。
5. 在患有代謝障礙的對(duì)照組中也觀察到與菌群和飲食相關(guān)的ACS代謝異常，提示這些異常與臨床明顯CAD之前的早期代謝異常階段有關(guān)。
6. 基于代謝組的體重指數(shù)(BMI)預(yù)測(cè)模型用于ACS患者時(shí)，其預(yù)測(cè)值常高于實(shí)際BMI值，且差值與糖尿病和CAD嚴(yán)重程度相關(guān)。
參考文獻(xiàn)
Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease. Nature Medicine. 2022.
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四. Nature | 一種腸道菌群代謝物可影響大腦活動(dòng)和焦慮行為
既往研究發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，腸道菌群可以影響行為，調(diào)節(jié)腸道和大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，并影響大腦發(fā)育和髓鞘形成模式。盡管廣泛涉及體液或神經(jīng)元連接，但調(diào)節(jié)腸-腦相互作用的機(jī)制仍不明確。本研究發(fā)現(xiàn)一種腸道菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物4-乙基苯酚硫酸鹽（4EPS）能進(jìn)入小鼠大腦，影響特定大腦區(qū)域的激活和連接，并破壞大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和髓鞘形成模式，進(jìn)而調(diào)控小鼠的大腦活動(dòng)和焦慮樣行為。
1. 鑒定出能將膳食酪氨酸轉(zhuǎn)化為4-乙基苯酚(4EP)的腸道菌群生物合成基因，并構(gòu)建產(chǎn)生4EP的生物工程菌株。
2. 把產(chǎn)4EP菌菌株定殖在無菌小鼠體內(nèi)以獲得4EP+小鼠。在4EP+小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的4-乙基苯基硫酸鹽(4EPS)進(jìn)入大腦并在腦中積累，而腦中4EPS的改變與小鼠大腦各區(qū)域間異常的功能連接有關(guān)。
3. 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，4EPS影響了4EP+小鼠大腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞的功能，阻礙其成熟，并減少其與神經(jīng)元的互作；同時(shí)發(fā)現(xiàn)4EP+小鼠的全腦和胼胝體中神經(jīng)元髓鞘形成減少。
4. 4EP(S)在幾種常見的行為學(xué)檢測(cè)中均可促進(jìn)顯著的焦慮樣行為，而通過藥物促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟或誘導(dǎo)髓鞘形成均可防止4EPS對(duì)小鼠行為的影響。
參考文獻(xiàn)
A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature. 2022.
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（提取碼：6k1p）
五. Cell Metabolism | 運(yùn)動(dòng)代謝圖譜揭示代謝穩(wěn)態(tài)的時(shí)間依賴性特征
生物鐘協(xié)調(diào)有節(jié)奏的生物過程，影響代謝時(shí)間調(diào)節(jié)的食物限制、運(yùn)動(dòng)或能量應(yīng)激與2型糖尿病和肥胖患者的血糖控制和體重減輕有關(guān)。目前尚缺乏關(guān)于運(yùn)動(dòng)時(shí)間如何決定組織特異性代謝適應(yīng)和全系統(tǒng)組織協(xié)調(diào)的綜合觀點(diǎn)。本研究利用運(yùn)動(dòng)代謝圖譜揭示了代謝穩(wěn)態(tài)的時(shí)間依賴性特征。
1. 對(duì)在ZT3（清晨）或ZT15（傍晚）進(jìn)行急性運(yùn)動(dòng)的小鼠進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，并收集動(dòng)物的血液樣本和七種不同小鼠組織樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)每個(gè)組織根據(jù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間都表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝物具有時(shí)間依賴性和組織特異性影響。
2. 對(duì)顯著改變的代謝物進(jìn)行KEGG富集分析，結(jié)果顯示ZT3的運(yùn)動(dòng)會(huì)刺激肝臟中的脂肪分解，而ZT15的運(yùn)動(dòng)會(huì)刺激白色脂肪組織（WAT）中的脂肪分解。運(yùn)動(dòng)重新編程了相互作用降低了肩胛間棕色脂肪組織（BAT）和下丘腦（HT）內(nèi)的整體連接性，而肝臟和附睪白色脂肪組織（eWAT）內(nèi)的代謝物連接性增加。
3. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在久坐狀態(tài)下，肝臟和肌肉的相關(guān)性較小，ZT3的相關(guān)性最小。運(yùn)動(dòng)增加了脂質(zhì)、AAs、核苷酸和碳水化合物之間的時(shí)間相關(guān)性，但在ZT15時(shí)影響更大。24小時(shí)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)揭示運(yùn)動(dòng)時(shí)間決定肌肉-肝臟時(shí)間相關(guān)性。數(shù)百種代謝物和相關(guān)途徑具有時(shí)間依賴性和運(yùn)動(dòng)依賴性動(dòng)靜脈（A/V）差異。
4. 最后驗(yàn)證了作為系統(tǒng)代謝中心的2-羥基丁酸酯（2-HB）在全身和局部組織代謝中的時(shí)間依賴性作用，結(jié)果表明，2-HB等依賴時(shí)間和運(yùn)動(dòng)的代謝物可能在能量應(yīng)激條件下傳達(dá)能量狀態(tài)，并影響組織代謝和系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)。
參考文獻(xiàn)
Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism. 2022.
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六. Diabetes | 乳酸是將肥胖與胰島素抵抗通過調(diào)節(jié)脂肪組織細(xì)胞因子聯(lián)系起來的關(guān)鍵因素
既往研究發(fā)現(xiàn)肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗是2型糖尿病的一個(gè)最主要特征，肥胖過程中由于脂肪組織缺氧信號(hào)的激活會(huì)產(chǎn)生更高水平的乳酸，但脂肪組織中乳酸積累所產(chǎn)生的后果尚不清楚。本研究通過敲除或抑制脂肪的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1的小鼠和細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)乳酸是影響肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗的重要分子，提示乳酸代謝的可能是潛在的糖尿病的治療靶點(diǎn)。
1. 構(gòu)建脂肪組織特異性敲除MCT1（脂肪細(xì)胞高表達(dá)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1，體內(nèi)最主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）小鼠。利用細(xì)胞技術(shù)結(jié)合代謝分析發(fā)現(xiàn)脂肪組織中MCT1主要介導(dǎo)細(xì)胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中不會(huì)顯著增加體重，卻發(fā)生了更嚴(yán)重的胰島素抵抗。
2. 對(duì)該表型進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)敲除MCT1會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的促炎巨噬細(xì)胞的浸潤增加，最終導(dǎo)致肥胖小鼠發(fā)生了嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎癥。
3. 進(jìn)一步分子機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，MCT1敲除導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中乳酸累積增加，脂肪細(xì)胞的凋亡信號(hào)被激活，并影響到脂肪細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子。分泌的炎癥細(xì)胞因子通過募集巨噬細(xì)胞進(jìn)一步放大了炎癥信號(hào)，最終加劇了全身的胰島素抵抗。
參考文獻(xiàn)
Lactate is a Key Mediator That Links Obesity to Insulin Resistance via Modulating Cytokine Production From Adipose Tissue，Diabetes. 2022.
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七. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代謝產(chǎn)物激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的芳香烴受體以抑制抗腫瘤免疫
色氨酸（Trp）是人體必需氨基酸之一，其代謝產(chǎn)物在腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）作為免疫細(xì)胞中的騎墻派，部分TAM能夠促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和侵襲。本研究揭示了乳酸菌通過代謝食物中的色氨酸激活TAM發(fā)揮促進(jìn)胰腺導(dǎo)管癌生長的機(jī)制。
1. 首先通過RNA-seq檢測(cè)了胰腺導(dǎo)管癌中TAM 的差異基因表達(dá)，和正常的巨噬細(xì)胞相比，TAM中促癌基因表達(dá)量明顯上調(diào)，其中編碼芳香烴受體AhR的基因Cyp1b1顯著上調(diào)。進(jìn)一步驗(yàn)證證明AhR能夠抑制T細(xì)胞成熟，從而破壞胰腺癌細(xì)胞的免疫抑制。
2. 發(fā)現(xiàn)AhR能夠影響干擾素響應(yīng)通路，以及干擾素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)。接著發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素Abx能夠抑制小鼠腫瘤生長。使用 Amp 抑制乳酸菌之后能夠有效的提高細(xì)胞中PDL1和MHCII的表達(dá)來提高免疫應(yīng)答效果，進(jìn)而抑制腫瘤生長。
3. 在幾種常見的乳酸菌中L. reuteri 和L. murinus能產(chǎn)生IAA, ILA兩種激活A(yù)hR的產(chǎn)物，而L. murinus的產(chǎn)量更多，于是研究人員在無菌小鼠腸道中移植L. murinus后發(fā)現(xiàn)L. murinus不僅能夠促進(jìn)腫瘤生長，抑制腫瘤免疫，還能促進(jìn)Arg1,Ido1,IL-10等促癌基因的表達(dá)。
4. 發(fā)現(xiàn)色氨酸缺乏飲食的小鼠腫瘤重量是對(duì)照組的一半，而加入IAA,ILA之后又能顯著的增加腫瘤重量，免疫因子和促癌基因的表達(dá)也會(huì)因飲食而發(fā)生變化。
參考文獻(xiàn)
Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022.
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