繪譜導讀-2022年3月代謝組學文獻精選
【導讀目錄】
1. Nature Communications | 腸道微生物群和發(fā)酵衍生的支鏈羥基酸介導了肥胖小鼠食用酸奶的健康益處
2. Nature Metabolism | 蘋果酸酶2通過2-羥基戊二酸維持突變型p53的蛋白質穩(wěn)定性
3. Cell Reports | 利用多組學技術研究不同器官和系統(tǒng)的生物年齡
4. Microbiology Spectrum | 產丁酸工程細菌可改善肥胖小鼠代謝和腸道菌群紊亂
5. Cell Metabolism | 禁食期間巨噬細胞調控肝臟細胞生酮反應的分子機制
6. Cell Metabolism | 肝骨軸缺陷促進肝性骨營養(yǎng)不良疾病的進展
7. Nature | 人腸道細菌產生的膽汁酸代謝物調控ΤΗ17細胞功能
8. Cell Metabolism | 菌群代謝物TMAO促進三陰性乳腺癌的抗腫瘤免疫機制
一、Nature Communications丨腸道微生物群和發(fā)酵衍生的支鏈羥基酸介導了肥胖小鼠食用酸奶的健康益處
以糖尿病為代表的代謝性疾病已經成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后影響人類健康的第三大因素。腸道菌群是人體不可分割的組成部分，它們影響著人的體重、消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風險。本研究顯示進食3個月的酸奶，可促進高脂喂養(yǎng)動物代謝健康，降低糖尿病風險，并揭示了喝酸奶降低糖尿病風險的機制可能來自腸道菌群以及酸奶中乳酸菌產生的特定代謝物。
1. 研究人員利用高脂高糖飲食誘導肥胖小鼠，在酸奶治療12周可改善喂食高脂飲食的小鼠糖穩(wěn)態(tài)，減少肝臟胰島素抵抗和脂肪肝；
2. 菌群分析和糞菌移植表明，腸道菌群的變化參與了酸奶對胰島素敏感性的有益影響；
3. 通過靶向脂質組學和非靶向代謝組學分別分析量化11種脂質類別（包括每種脂質的完整脂肪酸組成）和相關氨基酸、碳水化合物、輔因子、維生素、能量、脂質、核苷酸等代謝物。從中鑒定出3種支鏈羥基酸（BCHA）與食用酸奶的肥胖小鼠的代謝改善相關，BCHA富含于酸奶中，是牛奶發(fā)酵產物；
4. 進一步研究證實，食源性肥胖導致小鼠血液和代謝組織（肝臟、肌肉）中的BCHA水平降低，食用酸奶可改善；
5. 體外細胞實驗表明，BCHA能直接改善肝細胞和肌細胞的糖代謝。
參考文獻
Gut microbiota and fermentation-derived branched chain hydroxy acids mediate health benefits of yogurt consumption in obese mice. Nature Communications. 2022.
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二、Nature Metabolism丨蘋果酸酶2通過2-羥基戊二酸維持突變型p53的蛋白質穩(wěn)定性
在哺乳動物細胞中，有三種蘋果酸酶的異構體：細胞膜NADP+依賴性的異構體(ME1)，線粒體NAD(P)+依賴性的異構體(ME2)和線粒體NADP+依賴性的異構體 (ME3)，其中ME1和ME2是主要的異構體，。之前的研究表明，在脂肪細胞和腫瘤細胞內，蘋果酸酶代謝產生的NADPH與HDAC3直接結合并抑制HDAC3的活性，從而調控了細胞的表觀遺傳狀態(tài)。本研究在此基礎上發(fā)現ME2可能具有利用pyruvate和NADPH產生2-HG的催化功能，以及mutp53可作為細胞內2-HG的感受器而感知2-HG的水平變化，揭示了ME2及其代謝產物2-HG在促進腫瘤生長中的重要作用。
1. 研究首先發(fā)現在腫瘤細胞內，蘋果酸酶2（ME2）可以通過調控2-羥基戊二酸（2-HG）的合成而增加突變體p53的蛋白穩(wěn)定性；
2. 通過過表達ME2可以增加細胞內2-羥基戊二酸（2-HG）的產生，反之，敲低ME2則減少了細胞內2-HG的水平；
3. 深入的機制探索發(fā)現，2-HG可以直接與突變體p53結合，通過減少Mdm2介導的mutp53的泛素化和降解，從而增強mutp53的蛋白穩(wěn)定性；但對于野生型p53沒有此功能；
4. 進一步還發(fā)現ME2除了通過調整細胞谷氨酰胺代謝來調控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH來直接合成2-HG的能力；
5. 研究人員利用小鼠成瘤實驗證明，2-HG的補充顯著增加ME2缺失細胞的腫瘤生長，但不能增加去除了mutp53的腫瘤生長。
參考文獻
Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate. Nature Metabolism. 2022.
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提取碼：aj3s
三、Cell Reports丨利用多組學技術研究不同器官和系統(tǒng)的生物年齡
衰老過程通常被認為是疾病和死亡的主要危險因素。但在同一實際年齡（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、組織的衰老速率是不同的。因此生物年齡（Biological Age, BA）又被用來評估人體真實的衰老速率。本研究建立了一個包含多組學數據的年輕人隊列，包括多種表型信息�；诮浀涞� Klemera-Doubal 方法（KMD），構建了不同器官、組織的生物年齡，并揭示了它們在衰老速率方面的共性和差異。
1. 納入深圳地區(qū)4066 名年輕志愿者，52% 為女性，48% 為男性。多組學數據來自血液樣本、糞便樣本、體質檢查和面部皮膚圖像，共檢測了 403 個特征，分為九大類：心血管相關、腎臟相關、肝臟相關、性激素、面部皮膚特征、營養(yǎng) / 代謝特征、免疫相關、體質相關和腸道菌群，分析結果顯示，心血管年齡的差異最小，而肝臟年齡的差異較大；
2. 構建衰老速率指數，結果發(fā)現，體能年齡通常與每個系統(tǒng)都有很高的相關性；腎和性激素系統(tǒng)的生物年齡相關性最強。此外，有趣的是，腎臟系統(tǒng)的衰老速率與腸道微生物組的衰老速率呈負相關；
3. 非酒精性脂肪性肝病的嚴重程度與肝臟衰老指數呈現正相關，提示器官的BA的確可以用來預測相應器官的疾病或表型；
4. 以這些衰老速率指標為表型，進行全基因組關聯研究（GWAS），揭示了免疫系統(tǒng)在衰老過程中的潛在重要性。
參考文獻
Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Reports. 2022.
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四、Microbiology Spectrum丨產丁酸工程細菌可改善肥胖小鼠代謝和腸道菌群紊亂
目前，合成生物策略在預防和治療肥胖等慢性疾病方面發(fā)揮了重要作用。本研究以枯草芽孢桿菌為底盤細胞，構建產丁酸工程菌BsS-RS06551，通過建立高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠模型，研究表明，長期食用BsS-RS06551對高脂飲食誘導的肥胖有顯著的抑制作用，并對宿主葡萄糖、脂質代謝和腸道微生物組成有益。考慮到其定植潛力，這種工程菌為長期有效和方便地治療肥胖癥提供了一種新策略。
1. 構建了丁酸產量為1.5 g/L的重組枯草芽孢桿菌BsS-RS06551，HFD小鼠模型連續(xù)攝入BsS-RS06551可有效減輕體重，改善葡萄糖耐受和胰島素抵抗；生化分析結果顯示，BsS-RS06551可改善HFD小鼠肝脂肪堆積和肝損傷；
2. 宏基因組學分析顯示，攝入BsS-RS06551使腸道菌群α多樣性增加，腸道菌群組成和結構改變，代謝功能豐度增強，糖苷水解酶（GH）豐度升高；
3. 代謝組學分析篩選到包括膽汁酸和氨基酸代謝途徑在內的多種差異代謝物，進一步分析代謝物與腸道微生物的相關性，結果表明，這些代謝物變化與BsS-RS06551的作用有關。
參考文獻
Positive Interventional Effect of Engineered Butyrate-Producing Bacteria on Metabolic Disorders and Intestinal Flora Disruption in Obese Mice. Microbiology Spectrum. 2022.
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五、Cell Metabolism | 禁食期間巨噬細胞調控肝臟細胞生酮反應的分子機制
在禁食期間，肝臟會激活糖原分解/糖異生和脂肪酸氧化/生酮作用來產生能量，以滿足機體其他器官對能量的需求。在此過程中，轉錄因子CREB、PPARα、GR/NR3C1等會被激活。然而此時肝臟內的免疫細胞會做出什么反應尚不清楚。本研究揭示了禁食期間肝臟駐留的巨噬細胞通過糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）影響肝臟細胞的脂肪酸氧化/生酮反應。
1. 對禁食期間肝細胞的變化進行分析，發(fā)現禁食3個小時，糖異生、FAO、PPAR信號通路就已經發(fā)生了明顯的改變，對巨噬細胞的轉錄組進行了分析發(fā)現許多編碼信號分子的基因發(fā)生改變，結合ATAC-Seq發(fā)現在禁食期間GR在禁食期間被激活，同時發(fā)現受禁食抑制的TNF與相關通路關系最為緊密；
2. 對GRflox;LysM-Cre+/-(GRMAC)小鼠進行8小時禁食，代謝分析發(fā)現血液中BHBA（β-羥基丁酸鹽）顯著降低，但血糖、體重、甘油三酯未發(fā)生顯著改變，而肝臟細胞中FAO（fatty acid oxidation）/PPAR通路相關基因如Hmgcs2, Cyp4a14和Hadhb出現誘導受損。同時發(fā)現受GR抑制的TNF與禁食期間的生酮反應顯著相關；
3. 發(fā)現肝臟細胞中的核受體GR和PPARα結合基序被顯著富集，而且GR的核定位卻受到TNF的調控。進一步研究發(fā)現TNF僅抑制由GR共激活的PPARa靶基因的子集，同時發(fā)現TNF減弱了原代肝細胞中配體誘導的GR核轉位；
4. 利用腺相關病毒注射方法分別敲除肝臟巨噬細胞中的GR、肝臟細胞中的GR以及兩個細胞群的GR，肝細胞中GR的損失降低了空腹血清酮水平，其程度與巨噬細胞中GR相似，表明肝巨噬細胞中的GR是抑制TNF和激活肝細胞中GR核易位所必需的。
參考文獻
A macrophage-hepatocyte glucocorticoid receptor axis coordinates fasting ketogenesis. Cell Metabolism. 2022.
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六、Cell Metabolism | 肝骨軸缺陷促進肝性骨營養(yǎng)不良疾病的進展
肝骨營養(yǎng)不良(HOD)是一種代謝性骨病，常與慢性肝病相關，以骨流失和骨質疏松為特征。全世界近75%有HOD，患有骨質減少或骨質疏松癥。本研究發(fā)現了一個新的肝-骨軸，涉及肝臟PP2Acα的上調，導致肝因子卵磷脂-膽固醇�；D移酶(LCAT)的表達減少，以及膽固醇從骨到肝臟的逆向轉運缺陷。
1. 肝血管瘤患者和骨密度正常或低骨密度的肝硬化患者的肝組織進行蛋白組分析顯示肝臟PP2Acα的上調與HOD的程度相關。HOD小鼠肝臟PP2Acα表達與人類臨床數據趨勢一致。與對照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠對CCl4誘導的骨丟失具有高度抗性，PP2Acac KO小鼠骨形成維持正常，骨吸收具有明顯抗性；
2. 與用CCl4處理的對照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠中LCAT（促進反向轉運來調節(jié)膽固醇代謝的肝因子）的表達顯著增加，LCAT的上調有助于緩解骨流失。臨床HOD患者的血清發(fā)現LCAT水平與骨密度成正相關；
3. USF1作為候選基因在肝細胞中具有調控Lcat的轉錄活性，抑制USF1顯著提高了Lcat mRNA水平，免疫共沉淀實驗發(fā)現PP2Acα與USF1直接相互作用，PP2Acα參與修飾USF1蛋白的去磷酸化；
4. LCAT通過增加Runx2、Sp7、Col1a2和Ocn的表達，促進成骨細胞的分化，LCAT抑制破骨細胞中Trap、Ctsk和Oscar的表達，抑制破骨細胞的形成。LCAT 維持適當的細胞內膽固醇水平，以減輕成骨細胞和破骨細胞的缺陷，并且LCAT通過促進膽固醇逆向運輸，有助于肝損傷HOD恢復。
參考文獻
Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression. Cell Metabolism. 2022.
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七、Nature | 人腸道細菌產生的膽汁酸代謝物調控ΤΗ17細胞功能
腸道菌群調控腸道免疫穩(wěn)態(tài)，且影響宿主免疫細胞的發(fā)育和功能。之前報道過膽汁酸代謝產物 3-oxolithocholic acid (3-oxoLCA) 可抑制輔助性T細胞17（TH17）分化，但尚不清楚是哪些細菌產生 3-oxoLCA，以及3-oxoLCA調節(jié)膽汁酸是否與人類炎癥性疾病有關。本文對這些問題進行了探索，為IBD等免疫疾病的治療帶來新啟示。
1. 鑒定出將石膽酸（LCA，一種次級膽汁酸）轉化為 3-oxoLCA ，以及進一步轉化為異石膽酸 (isoLCA) 的人類腸道細菌和相應的細菌酶：3α-羥基類固醇脫氫酶（3α-HSDH）和3β-HSDH；
2. 與 3-oxoLCA 類似，isoLCA通過結合并抑制RORγt（視黃酸受體相關的孤核受體，一種關鍵的TH17細胞促進轉錄因子）的轉錄活性來抑制TH17細胞分化；在小鼠中定植產這2種代謝物的腸道菌群可降低TH17細胞水平；
3. 炎癥性腸病患者的 3-oxoLCA 和 isoLCA 以及其生物合成所需的 3α-HSDH基因的水平顯著降低；
4. 這些膽汁酸的水平還與TH17細胞相關基因的表達呈負相關�？傊�，細菌產生的膽汁酸抑制 TH17 細胞功能，這種活性可能與炎癥性疾病（如炎癥性腸�。┑牟±砩韺W有關。
參考文獻
Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites. Nature. 2022.
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提取碼：dede
八、Cell Metabolism | 菌群代謝物TMAO促進三陰性乳腺癌的抗腫瘤免疫機制
已報道免疫治療能使部分三陰性乳腺癌(TNBC)患者獲益，但如何進一步提高免疫治療的療效仍有待解決。共生菌已被證明定植于乳腺，但它們是否以及如何調節(jié)腫瘤微環(huán)境尚不清楚。本研究揭示菌群代謝產物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗腫瘤免疫，提高三陰性乳腺癌免疫治療療效。
1. 納入360名TNBC患者進行多組學分析，結果發(fā)現，三陰性乳腺癌患者中免疫調節(jié)亞型（Immunomodulatory, IM）的乳腺微環(huán)境中，梭菌目下菌屬的占比顯著高于其他亞型患者；
2. 代謝結果顯示，梭菌相關代謝產物TMAO在IM亞型患者中的豐度更高，且與微環(huán)境內CD8+ T細胞（人體發(fā)揮抗腫瘤功能的關鍵免疫細胞）比例和細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）表達量成正相關；
3. 從機制上講，TMAO誘導乳腺癌細胞發(fā)生由gasdermin E (GSDME)蛋白介導的焦亡，向微環(huán)境內釋放大量炎性因子，從而增加微環(huán)境中CD8+T細胞的浸潤，并激活CD8+T細胞發(fā)揮抗腫瘤功能；
4. 同時發(fā)現，TMAO通過激活內質網應激相關的激酶PERK，進一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3，誘導腫瘤細胞發(fā)生焦亡。臨床上，血漿TMAO較高的患者對免疫治療的反應更好；
5. 給小鼠喂食TMAO前體膽堿可提高血漿和瘤內TMAO水平，增加瘤內微環(huán)境中CD8+T細胞的浸潤，激活CD8+T細胞的功能并有效抑制三陰性乳腺癌的生長；
參考文獻
The Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide Promotes Antitumor Immunity in Triple-negative Breast Cancer. Cell Metabolism. 2022.
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