繪譜導(dǎo)讀：2022年4月代謝組學(xué)應(yīng)用文獻(xiàn)精選

導(dǎo)讀目錄

1. Nature metabolism | 具核梭桿菌代謝產(chǎn)物甲酸鹽加劇結(jié)直腸癌進(jìn)展

2. Circulation | 脂質(zhì)組學(xué)剖析人心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)和膳食脂肪調(diào)節(jié)的影響

3. Microbiome | 人腸道菌群中的硫代謝基因的多樣性和分布及其與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)

4. Science | 細(xì)菌通過神經(jīng)元Nod2感知調(diào)節(jié)食欲和體溫

5. Cell Metabolism | 組蛋白乳酸化可正反饋調(diào)控阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝

6. Microbiome | 腸腦軸通過破壞短鏈脂肪酸代謝參與慢性腦灌注不足

7. Nature Microbiology | 乳酸桿菌的半胱氨酸依賴性是陰道微生物群調(diào)節(jié)的潛在治療靶點(diǎn)

8. Nature Aging | 極長(zhǎng)壽老人宏基因組和代謝組的重塑及其與遺傳和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的關(guān)系

一. Nature metabolism | 具核梭桿菌代謝產(chǎn)物甲酸鹽加劇結(jié)直腸癌進(jìn)展

結(jié)直腸癌(CRC)腫瘤發(fā)病率排名第三，癌癥死亡率居第二，腸道微生物組是結(jié)直腸癌 (CRC) 期間免疫調(diào)節(jié)和促腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵參與者，腸道微生物組與宿主之間與腫瘤細(xì)胞代謝相關(guān)的串?dāng)_在很大程度上仍未得到探索。本研究表明甲酸鹽是一種由 CRC 相關(guān)具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n）產(chǎn)生的代謝物，可促進(jìn) CRC 進(jìn)展。

1. 收集63例CRC患者和52例健康人的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序進(jìn)行差異菌屬分析，并借助宏基因組分析工具PathSeq識(shí)別CRC組織相關(guān)的細(xì)菌屬和物種，發(fā)現(xiàn)CRC患者糞便和組織中的具核梭桿菌水平均升高，且與共識(shí)分子亞型3(CMS3,代謝失調(diào))相關(guān)。

2. 將CRC細(xì)胞系T18與Fn在模塊化灌注生物反應(yīng)器系統(tǒng)（HuMiX）共培養(yǎng)后分泌甲酸鹽，且與上述各種 Fn 菌株共培養(yǎng)后，CRC 細(xì)胞中與 AhR 信號(hào)通路和癌癥干細(xì)胞（CSC）相關(guān)的基因增加，通過檢測(cè)甲酸鹽處理的 T18 細(xì)胞、人和APCmin 小鼠類器官中CSC標(biāo)志物醛脫氫酶 1 (ALDH1)的蛋白水平和活性提示甲酸鹽在癌細(xì)胞中誘導(dǎo) CSC 特征。

3. T18細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq的IPA分析提示AhR 信號(hào)傳導(dǎo)被顯著激活，甲酸誘導(dǎo)AhR 核轉(zhuǎn)位并在小鼠水平得到驗(yàn)證，且AhR抑制劑能夠緩解甲酸鹽對(duì)CRC細(xì)胞侵襲的影響，表明Fn衍生的甲酸鹽通過激活A(yù)hR誘導(dǎo)的癌癥干性來誘導(dǎo)細(xì)胞侵襲，AhR抑制劑可能對(duì)攜帶 Fn 的 CRC 具有潛在治療意義。

The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression. Nature metabolism. 2022.

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（提取碼：3j1c）

二. Circulation | 脂質(zhì)組學(xué)剖析人心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)和膳食脂肪調(diào)節(jié)的影響

血漿中總甘油三酯 (TG)、高密度和低密度脂蛋白膽固醇的濃度是心臟代謝疾病（CVD）和2型糖尿�。═2D）的重要預(yù)測(cè)因子和潛在致病因素。飲食和內(nèi)源性產(chǎn)生的脂肪酸（FA）以游離形式或作為復(fù)雜脂質(zhì)分子的重要部分形成各組織的脂質(zhì)組，本研究采用高通量脂質(zhì)組學(xué)來獲得脂質(zhì)類特異性FA成分，從而詳細(xì)研究脂質(zhì)代謝和心臟代謝疾病之間的關(guān)系。

1. 歐洲癌癥和營(yíng)養(yǎng)前瞻性調(diào)查 (EPIC) 波茨坦隊(duì)列研究選取551例CVD和775例T2D檢測(cè)到282種不同類型FA基線血漿濃度并與多變量校正Cox模型結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，幾種單酰基甘油和雙�；�甘油中的FA16:0和FA18:0與兩種疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，膽固醇酯、游離脂肪酸和鞘脂與CVD相關(guān)，而幾種(甘油)磷脂與T2D特異性相關(guān)。

2. 在膳食干預(yù)和血管功能隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(DIVAS)中測(cè)試了113例食用富含飽和脂肪酸（對(duì)照組SFA）、單不飽和脂肪酸（MUFA）、單不飽和脂肪酸和6種多不飽和脂肪酸的混合物（Mixed UFA）16周的人群，發(fā)現(xiàn)與SFA相比，UFA飲食會(huì)影響 19 種與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂質(zhì)，UFA干預(yù)降低了高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)脂質(zhì)，并增加了低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)脂質(zhì)。

3. 研究發(fā)現(xiàn)CVD和T2D的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)脂質(zhì)不同，且略有重疊，體現(xiàn)了不同的病因依據(jù)，通過比較富含 SFA與UFA 飲食的效果，提示幾種風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂類對(duì)膳食脂肪調(diào)節(jié)的敏感性，TG 和 DG 中含 FA16:0 與T2D 和 CVD 密切相關(guān)。

Deep Lipidomics in Human Plasma-Cardiometabolic Disease Risk and Effect of Dietary Fat Modulation. Circulation. 2022.

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三 . Microbiome | 人腸道菌群中的硫代謝基因的多樣性和分布及其與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)

最近的證據(jù)表明菌群硫化作用是結(jié)直腸癌 (CRC) 的潛在觸發(fā)因素。菌群硫化作用在人體結(jié)腸中使用無機(jī)（硫酸鹽）和有機(jī)（�；撬�/半胱氨酸/蛋氨酸）底物產(chǎn)生遺傳毒性硫化氫 (H2S)。表明人類腸道菌群中的硫代謝可能比最初認(rèn)為的作用更為廣泛�；�于此，本研究對(duì)人腸道菌群中的硫代謝基因進(jìn)行了深入分析，并鑒定出了與結(jié)直腸癌相關(guān)的硫酸鹽還原基因。

1. 使用來自公開可用的糞便宏基因組的約17,000個(gè)細(xì)菌基因組，對(duì)265名健康對(duì)照、112名結(jié)腸腺瘤患者及290名結(jié)腸癌患者的腸道菌群中參與者硫代謝基因的多樣性進(jìn)行研究。

2. 鑒定出142個(gè)菌屬具有硫酸鹽還原基因，且有機(jī)與無機(jī)硫酸鹽還原基因均與結(jié)直腸癌相關(guān)。

3. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在人體腸道中厭氧亞硫酸鹽還原酶（asr）基因的豐度是異化亞硫酸鹽還原酶（dsr）的兩倍，表明Asr可能是人類腸道中硫酸鹽還原的更重要因素。

4. 確定了能在厭氧環(huán)境中還原�；撬釣镠2S的多種潛在途徑，并發(fā)現(xiàn)了含有這些途徑的新菌屬。

5. 有機(jī)硫代謝基因的普遍存在表明未充分研究的底物（含硫氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸）可能是人類腸道中微生物來源的H2S的豐富來源。

Diversity and distribution of sulfur metabolic genes in the human gut microbiome and their association with colorectal cancer. Microbiome. 2022.

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四. Science | 細(xì)菌通過神經(jīng)元Nod2感知調(diào)節(jié)食欲和體溫

腸道菌群釋放的化合物存在于血液中，可以調(diào)節(jié)宿主的生理過程，如免疫、代謝和大腦功能。這一系列操作是通過“腸-腦軸”來實(shí)現(xiàn)的。據(jù)報(bào)道“腸-腦軸”發(fā)生改變會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和行為改變。但大腦神經(jīng)元是否可以直接感知細(xì)菌成分，以及細(xì)菌是否可以通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元來調(diào)節(jié)宿主生理過程還是未知的。本研究在菌群如何調(diào)控腦神經(jīng)進(jìn)而調(diào)控代謝的問題上取得了新的突破。

1. 通過腦成像技術(shù)確認(rèn)了小鼠的核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD2）受體由大腦下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)元表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些神經(jīng)元與腸道中的胞壁肽接觸時(shí)電活動(dòng)會(huì)受到抑制。

2. 在抑制性GABA能中間神經(jīng)元或興奮性CamKII陽性中間神經(jīng)元，并在對(duì)應(yīng)神經(jīng)元中進(jìn)行NOD2敲除。發(fā)現(xiàn)老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多，體重增加得更多，還表現(xiàn)出筑巢意愿降低。

3. 老年小鼠對(duì)胞壁酰二肽(MDP)反應(yīng)更為敏感，且老年雌性小鼠大腦中對(duì)MDP敏感的下丘腦弓狀核（ARC）和背內(nèi)側(cè)核（DMH）區(qū)域恰好負(fù)責(zé)攝食和體溫維持。

4. 在ARC和DMH兩個(gè)腦區(qū)特異性敲除Nod2后，雌性小鼠的體重顯著增加，攝食次數(shù)增加，體溫調(diào)控異常，筑巢行為減弱。表明位于下丘腦ARC和DMH腦區(qū)中GABA能中間神經(jīng)元的Nod2受體，可以響應(yīng)胞壁肽，進(jìn)而調(diào)控?cái)z食行為和體溫穩(wěn)態(tài)。

Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science. 2022.

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五. Cell Metabolism | 組蛋白乳酸化可正反饋調(diào)控阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝

小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎激活是阿爾茨海默病 (AD) 的標(biāo)志，這一過程涉及由氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解的轉(zhuǎn)變。本研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞中的正反饋循環(huán)促進(jìn)AD發(fā)生的分子機(jī)制，揭示代謝紊亂是AD發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)事件，為AD的早期干預(yù)提供了新視角和新靶點(diǎn)。

1. 檢測(cè)AD小鼠模型（5XFAD）的海馬組織中的乳酸水平，結(jié)果顯示，與野生型（WT）對(duì)照小鼠相比，AD小鼠的乳酸水平明顯升高；蛋白質(zhì)印跡分析組蛋白乳酸化水平顯示，前額皮層和海馬的組蛋白乳酸化（H4K12la）水平顯著升高；對(duì)AD患者腦組織進(jìn)行分析的結(jié)果與AD小鼠模型結(jié)果類似。

2. 神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫熒光以及蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明，在Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞中H4K12la（H4K12乳酸化）水平顯著升高。

3.  這種乳酸依賴性的組蛋白修飾主要富集在糖酵解基因的啟動(dòng)子上，并激活糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解活性。

4. 這種“糖酵解-組蛋白乳酸化-PKM2”正反饋循環(huán)惡化小膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝紊亂，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡及神經(jīng)炎癥的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。

5. 抑制PKM2活性可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的功能紊亂，且特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中的Pkm2可顯著改善 AD小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力；總之，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的正反饋循環(huán)可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)。

Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism. 2022.

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六. Microbiome| 腸腦軸通過破壞短鏈脂肪酸代謝參與慢性腦灌注不足

慢性腦灌注不足（CCH）是繼某些代謝紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病后繼發(fā)性腦損傷的基礎(chǔ)。菌群-腸-腦軸的失調(diào)可通過異常表達(dá)的代謝物，如短鏈脂肪酸 (SCFA)，加劇各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但其與CCH的關(guān)系仍有待證明。本研究揭示健康小鼠的糞菌移植可以改善腸道菌群失調(diào)、認(rèn)知能力下降和抑郁樣行為，可能是通過增加產(chǎn)SCFA菌群豐度，進(jìn)而提高SCFA水平的機(jī)制來發(fā)揮作用。

1. 作為慢性腦灌注不足模型，雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻塞（BCCAO）大鼠模型的認(rèn)知功能受損，出現(xiàn)抑郁行為，腸道蠕動(dòng)性降低，腸道屏障功能受損。

2. 16S rRNA測(cè)序結(jié)果顯示，與正常小鼠相比，BCCAO大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)SCFAs菌的相對(duì)豐度降低，海馬體中SCFAs水平降低。

3. 將健康小鼠的糞便移植到BCCAO大鼠這一糞菌移植（FMT）后，BCCAO大鼠的菌群重新達(dá)到平衡狀態(tài)，且檢測(cè)到海馬體中SCFAs水平升高，且在暴露于脂多糖時(shí)神經(jīng)炎癥降低。

4. 健康小鼠的FMT通過抑制BCCAO大鼠的海馬神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)性和腸道屏障功能，進(jìn)而改善認(rèn)知功能下降和抑郁樣行為。

5. 長(zhǎng)期補(bǔ)充SCFA證實(shí)了SCFA在減輕BCCAO小鼠模型中的炎癥反應(yīng)和海馬神經(jīng)元凋亡方面的神經(jīng)保護(hù)作用。

The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome. 2022.

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七. Nature Microbiology | 乳酸桿菌的半胱氨酸依賴性是陰道微生物群調(diào)節(jié)的潛在治療靶點(diǎn)

陰道微生物群的組成在很大程度上影響生殖健康，陰道中的惰性乳酸桿菌L.iners占主導(dǎo)的陰道菌群可能與包括細(xì)菌性陰道炎在內(nèi)的各種生殖健康問題存在關(guān)聯(lián)。甲硝唑治療通常會(huì)導(dǎo)致L.iners占主導(dǎo)地位，但是這其中的機(jī)制一直未被闡明。常規(guī)的甲硝唑等治療手段只能針對(duì)“有害菌”，但對(duì)此種“有害的”乳酸桿菌束手無策。本研究發(fā)現(xiàn)半胱氨酸是惰性乳酸桿菌在陰道中生存的關(guān)鍵“條件”，或許可通過干預(yù)陰道環(huán)境中半胱氨酸來調(diào)節(jié)陰道菌群干預(yù)炎癥。

1. 臨床樣本中發(fā)現(xiàn)陰道中惰性乳酸桿菌（L.iners）主導(dǎo)的菌型與細(xì)菌性陰道炎存在關(guān)聯(lián)，且常規(guī)甲硝唑治療并不會(huì)減少L.iners的豐度。

2. 在體外代謝分析實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，L.iners的生長(zhǎng)依賴于半胱氨酸，這與卷曲乳酸菌不同；其中原因可能是L.iners中典型半胱氨酸生物合成途徑缺乏、半胱氨酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受限。

3. 宮頸陰道灌洗液樣本中的半胱氨酸濃度與體內(nèi)乳酸桿菌的豐度相關(guān)，并且半胱氨酸攝取抑制劑在體外選擇性地抑制乳酸桿菌的生長(zhǎng)。

4. 在體外通過聯(lián)合使用半胱氨酸抑制劑與甲硝唑，可抑制L.iners，并促進(jìn)陰道益生菌卷曲乳桿菌的豐度。

Cysteine dependence of Lactobacillus iners is a potential therapeutic target for vaginal microbiota modulation. Nature Microbiology. 2022.

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八. Nature Aging | 極長(zhǎng)壽老人宏基因組和代謝組的重塑及其與遺傳和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的關(guān)系

現(xiàn)代社會(huì)中老齡化相關(guān)疾病的發(fā)病率越來越高，已有得研究表明長(zhǎng)壽是一種人口特征，涉及遺傳、環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)變量的復(fù)雜而復(fù)雜的相互作用，但與極端年齡生存相關(guān)的因素尚不清楚。本研究揭示了極長(zhǎng)壽老人相較于其子女在腸道菌群和血液代謝組方面發(fā)生的廣泛改變，以及與遺傳和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)提供了與衰老相關(guān)的干預(yù)新靶標(biāo)。

1. 對(duì)116個(gè)漢族家庭中極長(zhǎng)壽老人（94-105 歲）及其子女（50-79 歲）的腸道微生物組和血液代謝組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)一種巨大支原體，在90歲和百歲老人中表現(xiàn)出大約五倍的缺失，并且與缺失的腸道微生物組基因與維生素代謝有關(guān)。

2. 發(fā)現(xiàn)高齡老人存在廣泛的宏基因組和代謝組重塑，且其與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的相關(guān)性存在世代差異。

3. 數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）分析表明，遺傳與宏基因組和代謝組的關(guān)聯(lián)很大程度上具有世代特異性。

4. 發(fā)現(xiàn)131個(gè)血漿代謝物與QTL的關(guān)聯(lián)可跨代，集中在6個(gè)基因位點(diǎn)，包括FADS1/2與花生四烯酸、PTPA與琥珀酰肉堿以及FLVCR1與膽堿之間的關(guān)聯(lián)。

Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature Aging. 2022.

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（提取碼：3euq）

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