內(nèi)源性大麻素在介導(dǎo)帕金森疾病運(yùn)動(dòng)功能障礙的應(yīng)用

腹側(cè)黑質(zhì)致密部(SNc)多巴胺能神經(jīng)元功能選擇性退化是引起帕金森癥患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫、僵硬等運(yùn)動(dòng)障礙的主要原因。已有研究表明帕金森患者腦脊液內(nèi)源性大麻素水平升高。

黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的胞體和軸突可釋放2-花生四烯酸甘油(2-AG)和N-花生四烯酰乙醇胺 (AEA)等內(nèi)源性大麻素。二�；�甘油脂肪酶α(DAGLA)和二�；�甘油脂肪酶β(DAGLB)在大腦中調(diào)控2-AG的合成。

2022年6月17日中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙研究團(tuán)隊(duì)揭示了內(nèi)源性大麻素合成酶DAGLB介導(dǎo)早期帕金森疾病運(yùn)動(dòng)功能障礙。

研究人員通過對(duì)171個(gè)常染色體隱性遺傳性早發(fā)性帕金森綜合征患者家庭進(jìn)行全基因組單核苷酸多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)存在DAGLB基因純合突變。這種基因突變后引起DAGLB蛋白水平的明顯降低。此外，在人類和小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中DAGLB表達(dá)明顯多于DAGLA。

圖1：原位雜交實(shí)驗(yàn)檢測(cè)DAGLB在黑質(zhì)區(qū)域的表達(dá)
 

單酰基甘油脂肪酶抑制劑JZL184可阻斷2-AG的降解，在腹腔注射JZL184后小鼠大腦黑質(zhì)部位2-AG明顯增加，但在病毒工具特異性敲低黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中DAGLB后能夠明顯阻斷JZL184的上述增加2-AG濃度的效應(yīng)，在敲低DAGLA后并不會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，這就表明黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中DAGLB在促進(jìn)2-AG合成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖2：在轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程中黑質(zhì)2-AG水平的變化
 

內(nèi)源性大麻素?zé)晒馓结樈Y(jié)合光纖鈣成像技術(shù)記錄到小鼠在進(jìn)行轉(zhuǎn)棒訓(xùn)練時(shí)黑質(zhì)區(qū)域2-AG的濃度逐漸增加，且在早期獲得運(yùn)動(dòng)技能期間2-AG的水平的增加幅度大于后期運(yùn)動(dòng)技能維持期。而在敲低DAGLB后能夠阻斷轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)引起的2-AG的水平增加，并損害了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力。
 

作為黑質(zhì)區(qū)域主要的抑制性輸入，背側(cè)紋狀體棘狀投射神經(jīng)元（dSPN）可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)控黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的活性和多巴胺的釋放。dSPN軸突末端富集表達(dá)內(nèi)源性大麻素受體1（CB1）可感知黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元釋放內(nèi)源性大麻素。在特異性敲除dSPN軸突末端CB1后小鼠在轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)表現(xiàn)為明顯的損害。

圖3：增加黑質(zhì)區(qū)域2-AG水平后增強(qiáng)其多巴胺神經(jīng)元活性
 

已有研究表明黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元釋放的2-AG可作用于dSPN軸突末端CB1抑制其釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。腹腔注射JZL184能夠明顯增加正常小鼠黑質(zhì)區(qū)域多巴胺神經(jīng)元活性，并促進(jìn)多巴胺的釋放，而在敲低DAGLB的小鼠中這些增強(qiáng)效應(yīng)會(huì)被弱化。
 

此外，JZL184可明顯改善敲低DAGLB引起的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)功能障礙。這就表明通過抑制降解作用后增加2-AG水平可去抑制dSPN對(duì)多巴胺神經(jīng)元的抑制作用，增強(qiáng)多巴胺神經(jīng)元活性。
 

總的來說，本文發(fā)現(xiàn)藥理性抑制2-AG降解可促進(jìn)黑質(zhì)區(qū)域多巴胺神經(jīng)元活性，增強(qiáng)多巴胺的釋放，改善運(yùn)動(dòng)功能障礙，表明2-AG濃度增加可能在改善帕金森癥狀中發(fā)揮作用。

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