膽汁酸研究的百年歷史和新的突破點(diǎn)

膽汁酸（Bile Acid, BA）是膽汁的主要成分，一方面促進(jìn)腸道對(duì)脂類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，另一方面具有信號(hào)分子功能，在糖脂代謝、能量消耗、機(jī)體免疫等諸多生理功能中均具有重要的調(diào)控作用。

膽汁酸研究的歷史起源

盡管首次對(duì)膽汁的書面記錄可追溯到古埃及時(shí)期（公元前1550年），但希波拉底時(shí)期（公元前460-377年）其作用才得以突顯，被認(rèn)定為四大體液之一，而協(xié)調(diào)四種體液是當(dāng)時(shí)主要的疾病治療方式，也是中醫(yī)的基石之一。直到19世紀(jì)下半葉，BA才被分離出來，但在BA領(lǐng)域取得的最大成就是在20世紀(jì)，BAs化學(xué)結(jié)構(gòu)被解析出來。隨后陸續(xù)有更多突破性發(fā)現(xiàn)：

1943年，研究發(fā)現(xiàn)BA是由膽固醇生成；

1950s，BAs色譜分離，次級(jí)BA及腸肝循環(huán)被發(fā)現(xiàn)；

1970s，UDCA和CDCA用于治療膽固醇結(jié)石；

1980s進(jìn)入了BA合成和代謝領(lǐng)域。

1989-1990年，BA合成限速酶CYP7A1被分離出，開啟了BA代謝的分子時(shí)代。

1999年，法尼醇X受體（FXR） 被確定為第一個(gè)膽汁酸激活受體；

2002年，次級(jí)BA激活受體G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1, 也稱TGR5）被確定，BA復(fù)興時(shí)代到來；

2005年后，腸道菌群的引入為BA研究又開辟了一條新道路。

圖1. 膽汁酸領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)時(shí)間表

膽汁酸的合成與轉(zhuǎn)化

不同體液和組織中膽汁酸的相對(duì)組成存在較大差異，這些差異主要因?yàn)锽As合成、分泌、轉(zhuǎn)化及體循環(huán)等過程，同時(shí)，腸道微生物也影響宿主膽汁酸池組成。在回腸末端，約95%BAs通過位于腸上皮細(xì)胞管腔側(cè)的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC10A2或ASBT)進(jìn)行重吸收。在腸細(xì)胞中，BAs被腸道膽汁酸結(jié)合蛋白(FABP6或IBABP)結(jié)合，并通過有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體復(fù)合體被運(yùn)送到細(xì)胞的基底側(cè)膜，釋放到門脈循環(huán)中。隨后通過門脈循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)回肝細(xì)胞的基底膜，然后被�；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(SLC10A1或NTCP)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(SLCO或OATP)家族的成員所攝取。一旦進(jìn)入肝細(xì)胞，BAs就參與7α-羥化酶 (CYP7A1) 和固醇 12α-羥化酶 (CYP8B1)對(duì)膽汁酸合成的調(diào)節(jié)，將新合成BAs整合到現(xiàn)有的BAs池。維持膽汁酸池的穩(wěn)定，這對(duì)適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)吸收和維持腸道微生物群穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。事實(shí)上，膽汁酸池組成的紊亂出現(xiàn)在多種疾病中，包括不同來源的腹瀉、吸收不良、炎癥性腸道疾(IBD)、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和慢性肝病等。

圖2. 肝臟和腸道中膽汁酸的合成和生物轉(zhuǎn)化

膽汁酸受體

雖然過去的三十年中已經(jīng)確定了幾種BA受體，但FXR 和TGR5因其在健康和疾病中的調(diào)節(jié)作用而得到了特別充分的研究，并且它們的特性可以表征BAs在體外以不同效力結(jié)合并激活受體，不過這些受體在體內(nèi)的激活很大程度上取決于BA池總組成。FXR廣泛存在于體內(nèi)各臟器及組織，其中以肝臟和腸道中表達(dá)量最高。CDCA是一種天然的FXR激動(dòng)劑，與類視黃醇X受體α（RXRα）復(fù)合物結(jié)合，激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄。TGR5是GPCR中視紫質(zhì)樣亞家族的成員，幾乎所有組織中都有表達(dá)，其中膽囊上皮細(xì)胞含量最豐富。次級(jí)BAs是TGR5最有效的激動(dòng)劑，它們與�；撬峄蚋拾彼岬慕Y(jié)合進(jìn)一步增加了激活效果。因此，BAs是FXR和TGR5的雙激動(dòng)劑，兩者經(jīng)常在多個(gè)器官中互補(bǔ)，共同調(diào)節(jié)全身代謝。

圖3. 膽汁酸的靶組織和生物活性

大量研究表明，通過改變飲食、運(yùn)動(dòng)、寒冷暴露、抗生素、益生菌或糞便移植等來調(diào)節(jié)外周膽汁酸池的大小和組成，可能是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的一個(gè)有前途的策略。靶向腸道微生物-膽汁酸軸在治療多種疾病中表現(xiàn)出巨大的潛力，但深入認(rèn)識(shí)其機(jī)制聯(lián)系以及轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐還有很長(zhǎng)的路要走。此外，許多基于臨床前模型和多種疾病患者的研究已詳細(xì)描述了膽汁酸及其受體的功能，而膽汁酸信號(hào)通路的很多方面仍需更多研究。

圖4. FXR在各組織中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其生理/藥理作用

膽汁酸譜分析

得益于麥特繪譜科研團(tuán)隊(duì)多年來的探索與成果積累，我們擁有最全最成熟的膽汁酸譜檢測(cè)技術(shù)，并已積累了上萬例樣本的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)。該方法采用60+種膽汁酸標(biāo)準(zhǔn)品建立絕對(duì)定量標(biāo)準(zhǔn)曲線，以穩(wěn)定同位素標(biāo)記膽汁酸作為內(nèi)標(biāo)，實(shí)現(xiàn)60+種膽汁酸的精準(zhǔn)定量，并確保多種同分異構(gòu)體均獲得較好分離。

目前，麥特繪譜與合作伙伴已發(fā)表多篇膽汁酸相關(guān)文章，發(fā)表期刊包含Cell Metabolism、Nature Communications、Advanced Science、Diabetes Care、Microbiome、Science Advances等，涵蓋肝病（慢性肝病與肝癌）、膽道疾病、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖與減重等領(lǐng)域。

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參考文獻(xiàn)

1. Metabolic Messengers: bile acids. Nature Metabolism. 2022.

2. Bile acids and their receptors in metabolic disorders. Progress in Lipid Research. 2021.

3. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host & Microbe. 2022.