免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子IL-21相關(guān)功能與應(yīng)用的介紹

2000年，美國(guó)華盛頓大學(xué)的Parrish-Novak等人在構(gòu)建一個(gè)具有預(yù)測(cè)信號(hào)肽和兩性分子螺旋的表達(dá)序列時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一段編碼Ⅰ類細(xì)胞因子受體的cDNA序列, 并將其編碼的蛋白質(zhì)命名為白介素21受體(Interleukine 21 receptor, IL-21R), 隨后從活化的人CD3+ T細(xì)胞中成功克隆出白介素21(Interleukine 21, IL-21)基因[1，2]。

一、相關(guān)結(jié)構(gòu)與受體
IL-21是常見(jiàn)的細(xì)胞因子受體γ鏈家族成員，是一種四α螺旋束Ⅰ型的細(xì)胞因子。人IL-21基因定位于4q26-27，編碼162個(gè)氨基酸組成的Il-21多肽前體。IL-21的成熟蛋白為133個(gè)氨基酸（相對(duì)分子質(zhì)量約為15000 Da）。人IL-21編碼基因距離IL-2編碼基因僅有約180kbp，而IL-15則位于稍遠(yuǎn)一點(diǎn)的4q31。IL-21與IL-2有13.7%的相似性，與IL-15有20%同源性，這三個(gè)細(xì)胞因子內(nèi)含子和外顯子的結(jié)構(gòu)十分相似。在結(jié)構(gòu)上，IL-21跟IL-15在相同的位置有兩對(duì)相同的半胱氨酸殘基，其中一對(duì)在IL-2、IL-4和GM-CSF中具有保守型，另一對(duì)則是IL-15和IL-21特有的，由此看出IL-21是IL-15結(jié)構(gòu)上最相近的細(xì)胞因子。

IL-21的受體——IL-21R是一個(gè)二聚體，包含了受體亞單位IL-21Ra和該家族其他成員共用的亞單位γc[3]。IL-21Ra作為一種跨膜蛋白，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)包含了一個(gè)細(xì)胞因子結(jié)合結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域具有一個(gè)WSXWS的保守表型以及一對(duì)配對(duì)半胱氨酸殘基，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)具有保守的Box1和Box2元件，它們對(duì)信號(hào)的傳導(dǎo)非常重要，保障了信號(hào)傳導(dǎo)的穩(wěn)定性。

二、相關(guān)生物學(xué)功能
IL-21與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15同屬I(mǎi)L-2細(xì)胞因子超家族成員，因此它們共用受體亞單位γ鏈，在促進(jìn)和維持T淋巴細(xì)胞群中起主要作用。IL-21R以同源二聚體形式存在，其胞內(nèi)區(qū)可能有STAT5錨定位點(diǎn)，且γ鏈?zhǔn)荌L-21R復(fù)合物的必需亞單位，參與IL-21R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此IL-21R可以激活STAT信號(hào)通路（下游靶蛋白包括JAK1、JAK2、JAK3、STAT3和STAT5等），促進(jìn)細(xì)胞增殖。當(dāng)γ鏈與相應(yīng)的配體（如IL-21）結(jié)合后，引起JAK3的磷酸化，并將信號(hào)傳導(dǎo)給下游效應(yīng)分子發(fā)揮作用[4]。但當(dāng)γc鏈的中和抗體作用時(shí)，細(xì)胞失去了對(duì)IL-21與IL-21R信號(hào)的反應(yīng)，在IL-21R與IL-21結(jié)合后，即使沒(méi)有γc鏈，IL-21R仍可與Jak1結(jié)合，但卻不能使其磷酸化。
 

IL-21R廣泛表達(dá)于B、T、NK、DC等不同的免疫細(xì)胞。IL-21與IL-21R結(jié)合后，可以調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖，并有效促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖及分化，在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。IL-21能結(jié)合不同種類的免疫細(xì)胞并將它們進(jìn)行活化，從而發(fā)揮多種不同的免疫學(xué)效應(yīng)：直接調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖和凋亡，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生和同種類型的轉(zhuǎn)換；增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性；另外CD4+T細(xì)胞中的IL-21信號(hào)是Th17分化和T濾泡輔助細(xì)胞生成所必需的，后者支持B淋巴細(xì)胞分化和抗體生成。在培養(yǎng)NK細(xì)胞的過(guò)程中添加IL-21，可以顯著提高NK細(xì)胞的殺傷活性，這讓IL-21在NK細(xì)胞相關(guān)的藥物研發(fā)領(lǐng)域具備“一技之長(zhǎng)”。

三、相關(guān)應(yīng)用研究
鑒于IL-21在先天免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞中的優(yōu)異表現(xiàn)，研究者們對(duì)其在抗腫瘤領(lǐng)域也產(chǎn)生了濃厚的興趣。近年來(lái)，大量的研究結(jié)果證實(shí)，IL-21在增強(qiáng)腫瘤免疫治療中具有巨大的作用，因而越來(lái)越多的研究者將精力投向了關(guān)于IL-21腫瘤治療相關(guān)的研究工作。

2021年2月11日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的研究人員在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了一篇以“Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy”為題的科研論文[5]。
 

在該項(xiàng)研究中，他們開(kāi)發(fā)了一種PD-1抗體和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），這種蛋白能在阻斷PD-1與PD-L1相互作用的同時(shí)將IL-21靶向到表達(dá)PD-1的T細(xì)胞。研究證實(shí)，在多種腫瘤模型中，這一融合蛋白具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用。此外，他們認(rèn)為用完整的全人源PD-1抗體與IL-21融合的藥物對(duì)腫瘤的治療會(huì)更具潛力！

2020年3月17日，以Dalton Hermans和Sanjivan Gautam為核心的科研團(tuán)隊(duì)在學(xué)術(shù)頂刊《PNAS》上發(fā)表了題目為“Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity”的論文[6]。該項(xiàng)研究比較了IL-2和IL-21在誘導(dǎo)T細(xì)胞分化過(guò)程中T細(xì)胞代謝狀態(tài)的不同。研發(fā)表明，抑制乳酸脫氫酶的表達(dá)能夠在一定程度上促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞“干性”基因的表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效果。
 

毫無(wú)疑問(wèn)，隨著科研人員對(duì)IL-21這一免疫細(xì)胞“百搭”因子研究的深入，IL-21抗腫瘤的作用及具體機(jī)制會(huì)得到進(jìn)一步的解析及闡述。IL-21在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用有望取得突破性的進(jìn)展，從而為人類戰(zhàn)勝腫瘤提供更多的解決方案。

產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：

• HEK293細(xì)胞表達(dá)、GMP級(jí)生產(chǎn)
• 高純度、高活性、高穩(wěn)定性
• ISO13485、ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證

數(shù)據(jù)測(cè)試：