中國科大：光感知促進腦發(fā)育的神經機制

 
嬰幼兒大腦發(fā)育由先天基因（nature）和后天經驗（nurture）的協同作用，其中后天接受的感覺刺激（包括視覺、聽覺，觸覺等）對促進大腦各區(qū)域之間神經突觸連接的形成至關重要。視覺（光）作為人類最重要的感知能力，在出生后早期促進了多個大腦皮層的突觸發(fā)育。然而，在發(fā)育早期視覺（光）是如何被感知、通過何種神經環(huán)路和分子機制促進了大腦發(fā)育、以及對嬰幼兒成年后的認知學習能力的影響尚不明確。

哺乳動物的光感知起始于視網膜。視網膜中主要存在三類感光細胞：編碼物體輪廓、運動和顏色等成像視覺信息的視桿細胞（rods）和視錐細胞（cones），以及介導非成像視覺功能（如晝夜節(jié)律光調節(jié)、瞳孔光反射和光調控情緒等）的視網膜自感光神經節(jié)細胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）。在發(fā)育過程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網膜感光細胞，這提示ipRGCs可能是介導光促進幼年大腦發(fā)育的關鍵感光細胞。近日中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部薛天教授、鮑進研究員團隊揭示了ipRGCs的光感受促進哺乳動物幼年大腦發(fā)育的神經機制及對成年后學習能力從促進作用。相關研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發(fā)表在國際著名期刊《CELL》上。

突觸生成（synaptogenesis）是哺乳動物出生后大腦發(fā)育和神經突觸連接的重要特征之一，其最顯著的指標是神經元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流（mEPSC）的頻率和樹突棘（spines）的數量。研究人員首先發(fā)現ipRGCs感光能力缺失的新生鼠，在出生后早期其多個感覺皮層及海馬的椎體神經元mEPSC頻率顯著性降低；如果將ipRGCs感光能力正常的野生型新生鼠在出生后立即完全避光飼養(yǎng)，它們也出現同樣的mEPSC頻率降低的現象。同時，通過高爾基染色或單細胞電穿孔熒光標記方法描繪椎體神經元的形態(tài)（圖1），研究人員發(fā)現缺失ipRGCs感光能力的新生鼠多個感覺皮層及海馬的椎體神經元樹突棘數量顯著減少。這些結果說明ipRGCs的光感受在出生后早期介導了光促進大腦突觸發(fā)生的現象。出生后在ipRGCs快速表達其感光蛋白melanopsin，可以顯著提高ipRGCs感光能力缺失的新生鼠皮層和海馬的突觸生成，證明在發(fā)育早期，ipRGCs是介導小鼠早期光感受促進腦高級認知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件（圖2）。  
進一步研究人員證明當ipRGCs被光激活后，會通過視網膜至下丘腦的ipRGCs - 視上核(SON) - 室旁核(PVN)神經環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產素神經元，進而提升了腦脊液中的催產素濃度；而催產素作為神經元突觸建立的關鍵調控分子之一，其濃度的提升促進了多個大腦皮層和海馬的突觸生成（圖2）。通過離體腦片孵育催產素或出生后持續(xù)激活SON的催產素神經元，能促進ipRGCs感光能力缺失的新生鼠多個感覺皮層及海馬的椎體神經元的突觸生成，進一步證明了發(fā)育早期ipRGCs的光感受通過增加催產素的分泌而促進大腦發(fā)育。

發(fā)育早期ipRGCs光感受對大腦突觸生成的促進作用，能顯著提升小鼠成年后的學習能力。研究人員通過訓練小鼠學習不同頻率的聲音刺激與獎勵/懲罰的相關性，證明幼年期ipRGCs光感受的缺失，會導致小鼠成年后的學習速度顯著下降（圖3），而這種成年后學習能力的缺陷可以被出生后早期人為激活ipRGCs或視上核的催產素神經元所挽救。  
這項研究揭示了發(fā)育早期視覺（光）感知促進小鼠大腦高級認知區(qū)域神經元突觸協同發(fā)育的感光、神經環(huán)路和分子機制，并揭示了發(fā)育早期光感知對成年腦高級認知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應關注新生兒日常的光環(huán)境，同時也為開發(fā)有利于新生兒大腦認知發(fā)育的環(huán)境光照明設備提供一定的科學指導基礎。

本研究中大部分熒光圖片采集和所有神經元電穿孔熒光標記實驗，均使用Leica SP8 共聚焦掃描顯微鏡（圖4左）。離體電生理實驗中的腦切片實驗，均使用Leica vt1200 振動切片機（圖4右）。
  
   
中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進特任研究員（現為中國科學院深圳先進技術研究院研究員）為本文的共同第一作者，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部教授薛天和中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部特任研究員鮑進為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國科學技術大學的資助。
 
  // 通訊作者 
 
薛天：
中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部教授
中國生理學會常務理事
 
 
鮑進：
中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部特任研究員（現為中國科學院深圳先進技術研究院研究員）
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6
Leica SP8已經被STELLARIS平臺所替代，對相關產品感興趣的老師們可以查看：
https://www.leica-microsystems.com.cn/cn/products/confocal-microscopes/p/stellaris-8/
  
 
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