MicroFab | 噴墨打印技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病診斷上的應(yīng)用

使用MicroFab的Inkjet噴墨打印技術(shù)可以研制一種定量測(cè)定嗅覺(jué)閾值的儀器。這種數(shù)字嗅覺(jué)計(jì)具有精確的控制和檢測(cè)能力，可以通過(guò)嗅覺(jué)閾值的測(cè)定作為神經(jīng)退行性疾病（如：阿爾茲海默癥、帕金森病等）的早期篩查工具。

介紹

使用MicroFab的Inkjet噴墨打印技術(shù)可以研制一種定量測(cè)定嗅覺(jué)閾值 的儀器。施加在壓電元件上的電脈沖產(chǎn)生變形，這種變形傳遞到流體中，導(dǎo)致液滴通過(guò)安裝在壓電管一端的孔射出。一個(gè)電子控制臺(tái)驅(qū)動(dòng)壓電驅(qū)動(dòng)元件和控制滴數(shù)，被分發(fā)和蒸發(fā)，以創(chuàng)建一個(gè)香味云。產(chǎn)生、蒸發(fā)和呈現(xiàn)到患者鼻子檢測(cè)的液滴數(shù)量根據(jù)預(yù)設(shè)算法進(jìn)行調(diào)整，直到患者的閾值被發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)退行性疾病患者使用研制的嗅覺(jué)計(jì)測(cè)試顯示，與正常對(duì)照組相比，他們的嗅覺(jué)閾值顯著升高。這一結(jié)果與文獻(xiàn)研究表明嗅覺(jué)是神經(jīng)退行性疾病的第一個(gè)影響因素一致。本文所述的數(shù)字嗅覺(jué)計(jì)具有精確的控制和檢測(cè)能力，可以通過(guò)嗅覺(jué)閾值的測(cè)定作為神經(jīng)退行性疾病的早期篩查工具。

每年照顧阿爾茨海默癥患者的費(fèi)用取決于疾病的嚴(yán)重程度，照顧阿爾茨海默氏癥患者的直接和間接費(fèi)用估計(jì)總計(jì)為1000億美元/年。這種疾病的費(fèi)用和對(duì)照顧者及家庭的影響使早期發(fā)現(xiàn)和診斷神經(jīng)再生疾病，特別是阿爾茨海默癥成為高度優(yōu)先事項(xiàng)。早期診斷之后采取干預(yù)措施，可以延遲疾病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展，這將大大有助于護(hù)理人員并降低護(hù)理費(fèi)用。為了提高識(shí)別神經(jīng)退行性變初始癥狀的能力，已經(jīng)對(duì)幾個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了探索。這些測(cè)試是基于對(duì)阿爾茨海默癥或其他神經(jīng)退行性疾病患者大腦中發(fā)生的認(rèn)知變化的檢測(cè)和量化。例子包括神經(jīng)心理學(xué)診斷測(cè)試，測(cè)量延遲回憶，語(yǔ)言流暢性和整體認(rèn)知狀態(tài)。

將老年癡呆癥患者和一群年齡匹配的成年人進(jìn)行比較，如果體積分析措施的大腦的中央顳區(qū)參加嗅覺(jué)信息的處理與表現(xiàn)在嗅覺(jué)測(cè)試包括氣味識(shí)別和嗅覺(jué)閾值。研究人員發(fā)現(xiàn)，嗅覺(jué)和海馬體積之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，并指出氣味識(shí)別測(cè)試在檢測(cè)阿爾茨海默病方面的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。進(jìn)一步的研究表明，在阿爾茨海默病的初始階段，顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)是嗅覺(jué)識(shí)別的關(guān)鍵。隨著病情的發(fā)展，患者識(shí)別和檢測(cè)氣味的能力以及對(duì)這種缺陷的認(rèn)識(shí)能力進(jìn)一步出現(xiàn)缺陷。為了將嗅覺(jué)作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷工具，人們花費(fèi)了大量的精力來(lái)建立嗅覺(jué)與其他測(cè)試方法以及嗅覺(jué)與神經(jīng)退行性疾病的其他癥狀之間的相關(guān)性。

一種能夠量化患者嗅覺(jué)能力的方法不僅有助于阿爾茨海默癥或帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的早期診斷，而且也將提供追蹤疾病進(jìn)展的手段。然而，根據(jù)嗅覺(jué)閾值對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確可靠的評(píng)估仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。由于以可控的方式給病人施用特定濃度和多種氣味劑的復(fù)雜性，疾病進(jìn)展作為臨床工具一直存在問(wèn)題。這種復(fù)雜性往往意味著要依賴復(fù)雜而昂貴的研究嗅覺(jué)儀。相反，刮擦和嗅探測(cè)試，雖然成本效益和廣泛使用，但既不是其測(cè)試方式的多樣化，也不是其氣味成分的年復(fù)一年的一致性。賓夕法尼亞大學(xué)的嗅覺(jué)鑒定測(cè)試（UPSIT）是用于判斷嗅覺(jué)缺陷的最廣泛的刮擦-嗅測(cè)試。這個(gè)測(cè)試使用隔離在微囊晶體中的氣味劑，當(dāng)被劃傷時(shí)釋放氣味劑。在測(cè)試過(guò)程中，病人要從四個(gè)選項(xiàng)中選擇一種氣味。雖然從晶體中釋放的氣味的精確量在抓痕中還沒(méi)有被確定，但該測(cè)試已被證明在識(shí)別和鑒別一些神經(jīng)退行性疾病的嗅覺(jué)識(shí)別缺陷方面是成功的。但是，這種刮擦和嗅探測(cè)試不支持對(duì)嗅覺(jué)閾值的量化。其他側(cè)重于定量的測(cè)試系統(tǒng)要么非常復(fù)雜，要么需要人工處理不同濃度的溶液。本文所述的嗅覺(jué)計(jì)技術(shù)是基于數(shù)字控制、高精度噴墨打印技術(shù)，能夠確定嗅覺(jué)閾值。特定氣味劑的閾值取決于非常高的分辨率，因?yàn)閲娔�式微型噴霧器能夠在每一滴噴射出的氣味中輸送納摩爾數(shù)量的氣味劑，該系統(tǒng)可以通過(guò)使用可互換的墨盒分發(fā)許多氣味劑，通過(guò)使用試驗(yàn)中使用的氣味劑的稀釋劑，可以延長(zhǎng)解析度，超過(guò)單滴分配。

數(shù)字嗅覺(jué)計(jì)（圖1）由四個(gè)壓電噴墨微分配器模塊組成，每個(gè)模塊用于不同的氣味劑或氣味稀釋劑，以“V”形配置放置在加熱元件的兩側(cè)（圖2）。每個(gè)微型分配器模塊由壓電分配器和儲(chǔ)液器以及用于驅(qū)動(dòng)信號(hào)的電氣連接組成。嗅覺(jué)計(jì)電連接到控制單元，該控制單元選擇分配器和要分配的相應(yīng)氣味滴數(shù)。滴劑被分配到加熱元件上，氣味氣霧云被一個(gè)微型風(fēng)扇送到病人的鼻子上。下面將討論系統(tǒng)的主要部分（圖2）。

▲ 圖1 使用噴墨微型噴霧器的嗅覺(jué)器及其電子控制臺(tái)


▲ 圖2 噴墨式氣霧發(fā)生器組件示意圖。所述分配模塊以V形配置放置，使氣味滴落在集中放置的加熱器上。另一對(duì)微型分配器模塊位于草圖中顯示的模塊后面，總共有四個(gè)模塊


▲ 圖3 微噴模塊示意圖。儲(chǔ)液器由小型特氟龍毛細(xì)管制成，并從頂部裝入氣味劑。電觸點(diǎn)插入嗅覺(jué)儀的匹配連接器，提供來(lái)自控制臺(tái)和機(jī)械支持的電子信號(hào)
 

觸發(fā)器由壓電元件構(gòu)成，該壓電元件的一端焊接有電鑄孔板（孔板直徑45µm），該孔板面向加熱元件。另一端連接供電池。不銹鋼套管與壓電管結(jié)合，C-flex管插入套管，與作為儲(chǔ)層的毛細(xì)管聚四氟乙烯管進(jìn)行密封。為了避免流體通過(guò)孔板滴下，儲(chǔ)層由特氟龍的毛細(xì)管組成。毛細(xì)力和管道盤繞的高度都很低，可以防止流體通過(guò)孔口滴下，并減少孔口水平上的壓力變化（圖2和3）。管的長(zhǎng)度對(duì)應(yīng)的體積約為28µL。毛細(xì)管末端的一個(gè)端口用于補(bǔ)充模塊。

所述分發(fā)器執(zhí)行器為徑向極化方向的環(huán)形PZT5A壓電元件。壓電管的尺寸為d1= 0.070（1.78 mm）， d2= 0.050（1.27 mm）和l = 0.6（15.24 mm）(圖4）。驅(qū)動(dòng)電極分別沉積在內(nèi)外表面。內(nèi)電極纏繞在管子的末端，在管子的外表面，這樣更容易通電連接。金屬（鎳）鍍層從管的一端的前端和外部表面的一部分被移除，以分離兩個(gè)電極。電線被焊接到去除電鍍的帶子旁邊的電極上，在另一端，焊接到插入嗅覺(jué)器的插銷上。

液滴產(chǎn)生遵循按需滴液（DOD）壓電噴墨打印機(jī)的原理。圖5展示了液滴形成的主要步驟。當(dāng)內(nèi)電極接地時(shí)，驅(qū)動(dòng)電信號(hào)由梯形波形（“上升”，“停留”-恒定電壓，“下降”到初始電壓）組成，并應(yīng)用于外電極。在“上升”期間，壓電管的內(nèi)表面向外移動(dòng)，產(chǎn)生一個(gè)負(fù)壓波，并開(kāi)始向供應(yīng)管和孔板兩端移動(dòng)。當(dāng)負(fù)壓波到達(dá)孔板時(shí)，液氣界面抽出到噴霧器噴嘴中（圖5，第二張照片）。在供應(yīng)端，負(fù)波作為正壓力波反射回來(lái)。“停留”周期（在最大/恒定電壓下的時(shí)間）被選擇，當(dāng)反射的正壓力波到達(dá)管的中間時(shí)，驅(qū)動(dòng)信號(hào)的“下降”開(kāi)始。電壓“下降”周期對(duì)應(yīng)于流體的壓縮（管壁的內(nèi)部運(yùn)動(dòng)），因此加強(qiáng)了反射波，使所需電壓在恒定下降速度下最小化，或在相同的施加電壓下下降速度最大化。當(dāng)正壓力波到達(dá)理論上，它將開(kāi)始噴射形成液滴的流體（圖5，第三張照片）。

▲ 圖4 噴頭結(jié)構(gòu)圖
 

▲ 圖5 在液滴形成過(guò)程中不同實(shí)例的液滴排出序列。該事件是頻閃照明與液滴產(chǎn)生同步，通過(guò)改變施加在壓電驅(qū)動(dòng)器上的信號(hào)和頻閃延遲之間的延遲，液滴在噴射序列的特定狀態(tài)下被“凍結(jié)”

研究的目的是檢驗(yàn)原型數(shù)字嗅覺(jué)計(jì)在一項(xiàng)測(cè)試中的可操作性，比較一組對(duì)照組患者的嗅覺(jué)閾值與神經(jīng)退行性疾病患者的嗅覺(jué)閾值。據(jù)我們所知，這是第一個(gè)通過(guò)使用噴墨噴霧器來(lái)精確測(cè)量嗅覺(jué)閾值的研究。嗅覺(jué)計(jì)能夠檢測(cè)出對(duì)照組和診斷為神經(jīng)退行性疾病的患者之間的差異。神經(jīng)退行性疾病患者的嗅覺(jué)閾值的低端與老年對(duì)照組患者的嗅覺(jué)閾值的高端重疊。在研究過(guò)程中還檢測(cè)到了其他嗅覺(jué)閾值趨勢(shì)。與男性對(duì)照組相比，女性對(duì)照組對(duì)兩種氣味的嗅覺(jué)閾值都要低一些，盡管這種差異很小。結(jié)果還表明，“玫瑰”和“檸檬”的閾值隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。在對(duì)照組。男性和女性嗅覺(jué)閾值的變化似乎始于人生的第5個(gè)十年左右。還需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)更好地建立嗅覺(jué)閾值的增加與神經(jīng)退行性疾病之間的相關(guān)性。嗅覺(jué)閾值具有精確量化閾值的能力，可以隨著病情的發(fā)展跟蹤嗅覺(jué)閾值的變化。數(shù)字嗅覺(jué)儀需要改進(jìn)，使測(cè)量更容易、更精確。問(wèn)題是病人吸入和滴液產(chǎn)生之間的同步。過(guò)早吸入可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的“失誤”。改進(jìn)版本的嗅覺(jué)儀器應(yīng)該包含吸入和液滴產(chǎn)生之間的相關(guān)性，測(cè)試和數(shù)據(jù)采集的自動(dòng)化。

資料來(lái)源：美國(guó)MicroFab公司（MicroFab Technologies, Inc.）