多巴胺1型受體調(diào)控焦慮行為的環(huán)路機(jī)制

遞質(zhì)多巴胺（DA）在調(diào)控情緒中發(fā)揮重要作用，主要通過多巴胺1型（D1）和2型受體（D2）發(fā)揮作用，D1受體激活腺苷酸環(huán)化酶并增加環(huán)磷腺苷水平，而D2受體則抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。

腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是中腦皮層邊緣多巴胺系統(tǒng)的起源，可投射到內(nèi)側(cè)前額葉皮層、伏隔核、杏仁核等腦區(qū)。D2受體主要表達(dá)在VTA區(qū)域DA神經(jīng)元的胞體、軸突和樹突上，調(diào)控焦慮和抑郁行為。而D1受體主要與認(rèn)知功能相關(guān)。

2022年10月4日復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院肖雷研究員在Molecular Psychiatry雜志上發(fā)表文章揭示VTA區(qū)域D1受體調(diào)控焦慮行為的環(huán)路機(jī)制。

 

1.D1受體雙向調(diào)控焦慮行為

與D2受體密集分布不同，D1受體在VTA區(qū)域分布稀疏，表達(dá)在該區(qū)域多種類型神經(jīng)元上：48.8%多巴胺能神經(jīng)元，24.4%抑制性神經(jīng)元和43.1%興奮性神經(jīng)元表達(dá)該受體

研究人員發(fā)現(xiàn)雌性和雄性小鼠VTA腦區(qū)注射D1受體激動劑后促進(jìn)小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域停留時間，增加小鼠在開放臂的時間，表明抗焦慮效應(yīng)，相反該區(qū)域注射D1受體抑制劑后或通過病毒降低D1受體表達(dá)后則引起焦慮樣行為障礙。

圖1：D1受體的促焦慮和抗焦慮作用

2.表達(dá)D1受體的不同類型神經(jīng)元調(diào)控焦慮行為

光遺傳學(xué)技術(shù)急性激活或化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性激活VTA腦區(qū)D1受體陽性神經(jīng)元后促進(jìn)小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域停留時間，增加小鼠在開放臂的時間，而慢性抑制該神經(jīng)元后引起小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為

進(jìn)一步通過病毒分別特異性降低多巴胺能神經(jīng)元并不影響小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域停留時間，但減少小鼠在開放臂的時間，降低興奮性神經(jīng)元D1受體后小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域和開放臂的停留時間均減少，發(fā)揮促焦慮作用；而降低抑制性神經(jīng)元D1受體后增加小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域和開放臂的停留時間，發(fā)揮抗焦慮作用。

圖2:表達(dá)D1受體的不同神經(jīng)元類型差異性調(diào)控焦慮行為

3.VTA-隔核環(huán)路調(diào)控焦慮行為

研究表明VTA神經(jīng)元投射到NAc、mPFC、外側(cè)隔核（LS）、基底外側(cè)杏仁核、腹側(cè)海馬調(diào)節(jié)情緒行為。病毒示蹤實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)VTA區(qū)域D1受體陽性神經(jīng)元也投射到上述腦區(qū)，只有光激活VTA區(qū)域D1受體陽性神經(jīng)元投射LS的軸突促進(jìn)小鼠在中心區(qū)域和開放臂的停留時間，發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)。

光激活VTA區(qū)域D1受體神經(jīng)元后LS區(qū)域神經(jīng)元活性增加，電生理記錄到LS區(qū)域突觸后電流，這種電流可被AMPA 受體拮抗劑所阻斷，這就表明VTA區(qū)域D1受體神經(jīng)元通過釋放谷氨酸激活LS區(qū)域神經(jīng)元。

逆行示蹤實(shí)驗(yàn)表明LS區(qū)域神經(jīng)元逆行投射到VTA區(qū)域主要與谷氨酸能神經(jīng)元形成投射。藥理性阻斷LS區(qū)域AMPA 受體和NMDA受體活性后，激活VTA區(qū)域D1受體神經(jīng)元并不引起抗焦慮效應(yīng)，而阻斷LS區(qū)域D1受體活性后，激活VTA區(qū)域D1受體神經(jīng)元仍能發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)。這些結(jié)果表明VTA區(qū)域D1受體神經(jīng)元與LS區(qū)域形成谷氨酸能投射，調(diào)控焦慮樣行為。

圖3：VTA-LS環(huán)路調(diào)控焦慮

總結(jié):

本文發(fā)現(xiàn)多巴胺1型受體在VTA區(qū)域功能性表達(dá)，激活該受體后發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)，抑制該受體后引起焦慮樣行為。

 

 

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