如何建立用于預(yù)防大流行疾病的mRNA庫(kù)？

通過(guò)內(nèi)部研究、學(xué)術(shù)合作和全球團(tuán)隊(duì)建設(shè)，Moderna 為創(chuàng)新和制造創(chuàng)造了一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。

 

mRNA技術(shù)使得信息轉(zhuǎn)化為疫苗變得更為容易且速度更快。

 

當(dāng)前的COVID-19大流行已在全球奪走了約1820萬(wàn)人的生命，但情況可能會(huì)更糟。如果沒(méi)有疫苗，死亡人數(shù)可能接近4000萬(wàn)。由假定的“X疾病”引發(fā)的未來(lái)大流行可能會(huì)更糟，衛(wèi)生保健專家希望做好準(zhǔn)備。

 

在這種情況下，“疾病X”是世界衛(wèi)生組織（WHO）指定的未知病原體，有可能引起嚴(yán)重的國(guó)際流行病。而且可能不遠(yuǎn)了。一項(xiàng)研究估計(jì)每年發(fā)生另一場(chǎng)大流行的可能性高達(dá)2%，并且至少與COVID-19一樣嚴(yán)重，這就意味著未來(lái)十年有五分之一的機(jī)會(huì)。這也是當(dāng)前，Moderna的科學(xué)家預(yù)測(cè)“X疾病”的原因。

 

“公司計(jì)劃以廣泛的方式看待全球健康，這也關(guān)乎病人能否負(fù)擔(dān)的。”Moderna首席法務(wù)官兼馬薩諸塞州劍橋市基金會(huì)主席Shannon Klinger說(shuō)，“我們看到，生活在低收入國(guó)家的人們死于傳染病的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非傳染性疾病。

 

Moderna的COVID-19疫苗背后的技術(shù)—包裝在脂質(zhì)納米顆粒中的mRNA，有可能減少全球健康差異，并幫助人類對(duì)抗未來(lái)的流行性疾病。“我們認(rèn)為mRNA平臺(tái)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，我們的行業(yè)幾十年來(lái)一直在努力應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，” Klinger說(shuō)，“我們?nèi)�球公共衛(wèi)生戰(zhàn)略的一部分旨在推進(jìn)我們的mRNA疫苗，以預(yù)防傳染病，并投資于下一代mRNA創(chuàng)新。

 

Moderna目前的管線包含許多與公共衛(wèi)生相關(guān)的計(jì)劃，包括針對(duì)COVID突變株，流感病毒和呼吸道合胞病毒等呼吸道傳染疾病的疫苗。2022年初，Moderna公司宣布了一系列旨在應(yīng)對(duì)新型病原體的計(jì)劃，為“X疾病”的威脅做好準(zhǔn)備。Moderna公司根據(jù)全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r，世衛(wèi)組織以及流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的重點(diǎn)監(jiān)控的病原體，選擇了15種疾病。“他們已經(jīng)發(fā)出了行動(dòng)呼吁，以開(kāi)發(fā)針對(duì)特定病原體的疫苗，” Klinger說(shuō)。“我們的產(chǎn)品已經(jīng)包含其中四種：SARS-CoV-2、HIV、Nipah和Zika，”當(dāng)前，Moderna將利用其mRNA技術(shù)來(lái)研究針對(duì)其余11種病原體的疫苗，其首要目標(biāo)之一是收集盡可能多的數(shù)據(jù)。

 

使用mRNA技術(shù)的疫苗有可能減少全球衛(wèi)生差距，并幫助抗擊未來(lái)的大流行

 

針對(duì)原型病原體

 

鑒于“X疾病”可能是什么的不確定性，Moderna加快了基于原型病原體的新疫苗的開(kāi)發(fā)速度。“我們對(duì)不同的病毒家族進(jìn)行了研究”Moderna首席傳染病科學(xué)家Andrea Carfi說(shuō)，“這為我們開(kāi)發(fā)針對(duì)相關(guān)病原體的新疫苗提供了一個(gè)起點(diǎn)。該起點(diǎn)包括病毒結(jié)構(gòu)，細(xì)胞攝取以及疫苗最佳抗原設(shè)計(jì)的相關(guān)知識(shí)。

 

原型病原體不僅表明潛在的抗原是靶向性的，它還有助于Moderna的科學(xué)家及其合作者開(kāi)發(fā)用于測(cè)試新疫苗效力的檢測(cè)方法和模型。“測(cè)試對(duì)于疫苗的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要” Carfi說(shuō)。

 

對(duì)于COVID-19，Moderna利用其從其他冠狀病毒工作中學(xué)到的知識(shí)來(lái)加快其疫苗的開(kāi)發(fā)。其他工具也加速了更多疫苗的研制。例如，Carfi說(shuō)：“將結(jié)構(gòu)生物學(xué)應(yīng)用于抗原設(shè)計(jì)-可以真正了解這些蛋白質(zhì)的原子細(xì)節(jié)以及如何使它們更穩(wěn)定-進(jìn)而幫助我們?cè)O(shè)計(jì)出更好的疫苗。此外，他指出：mRNA技術(shù)可以更輕松地將抗原信息轉(zhuǎn)化為疫苗，并且速度更快。“使用mRNA方法，你不必培養(yǎng)病毒來(lái)制造疫苗”他說(shuō)，“相反，你可以使用已有的序列信息，并篩選出與其他病毒的相似序列”。

 

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的許多進(jìn)步都源于計(jì)算。“十年前，我們認(rèn)為人工智能（AI）不能用在疫苗設(shè)計(jì)，但它在理解病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)方面提供了一個(gè)非常好的起點(diǎn)，特別是在病毒表面” Carfi說(shuō)。“因?yàn)檫@些蛋白的結(jié)構(gòu)通常是非常不穩(wěn)定的。”他補(bǔ)充說(shuō)，擴(kuò)展結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)將改善基于人工智能的訓(xùn)練，允許算法探索新病毒。

 

這些分析工具共同改變了疫苗的開(kāi)發(fā)。“我們將舊的疫苗學(xué)，結(jié)合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)，病毒學(xué)，免疫學(xué)，匯集了科學(xué)的所有不同方面” Carfi說(shuō)。“如果不了解病毒感染如何進(jìn)入細(xì)胞以及如何中和它，就沒(méi)有疫苗”。

 

mRNA疫苗學(xué)結(jié)合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)，病毒學(xué)，免疫學(xué) - 匯集了科學(xué)的所有不同方面。（圖pdb數(shù)據(jù)庫(kù)）

 

一個(gè)典型的例子是Moderna在Nipah病毒疫苗方面的工作。Nipah是一種人畜共患疾病，世界衛(wèi)生組織預(yù)估其死亡率高達(dá)75%。“從其他副粘病毒（與粘液蛋白有特殊親和性的一類病毒）中，我們知道抗原的結(jié)構(gòu)以及如何穩(wěn)定它們，我們可以直接將其應(yīng)用于Nipah” 他說(shuō)。“這項(xiàng)工作提出了最佳的靶向抗原，但我們需要為靶向抗原提供保護(hù)”，這就需要開(kāi)發(fā)測(cè)定和動(dòng)物模型。

 

“對(duì)于全球健康而言，選擇的最佳原型病原體取決于哪種感染構(gòu)成最高風(fēng)險(xiǎn)，這需要嚴(yán)密的監(jiān)視”Carfi說(shuō)，“你需要真正了解流行病學(xué)以及哪里有感染爆發(fā)。從這些爆發(fā)中，Moderna選擇了一種原型病原體，該病原體可能提供有關(guān)新感染的最多信息”。

 

制造復(fù)雜的疫苗

 

“為了對(duì)抗某些疾病，疫苗必須同時(shí)具有由多蛋白復(fù)合物或多種病原體組成的抗原。對(duì)于以前的技術(shù)來(lái)說(shuō)，這是非常困難的”，Moderna首席科學(xué)事務(wù)科學(xué)官M(fèi)elissa Moore說(shuō)。

潛伏病毒通常表達(dá)許多觸發(fā)抗體產(chǎn)生的抗原。例如，巨細(xì)胞病毒的關(guān)鍵抗原由五個(gè)亞基的復(fù)合物組成。靶向該抗原需要設(shè)計(jì)一種識(shí)別所有五個(gè)亞基的疫苗。“這真的不能用標(biāo)準(zhǔn)的生物制劑制造，然后通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)制造蛋白質(zhì)，最后試圖使用它們”，Moore說(shuō)。Moderna正在研究一種潛在的疫苗，可以將五個(gè)蛋白制備所需的mRNA放入一個(gè)脂質(zhì)納米顆粒中，以制造針對(duì)所有亞基的疫苗。

 

其他組合也可以在mRNA疫苗中進(jìn)行構(gòu)建。例如，多價(jià)疫苗可以攻擊同一疾病甚至不同疾病的多種毒株。Moderna的最新COVID疫苗由FDA、EMA和其他機(jī)構(gòu)授權(quán)并批準(zhǔn)，包括編碼病毒原始毒株的mRNA以及包括奧密克戎在內(nèi)的幾種變體。此外，Moore說(shuō)，“Moderna正在努力將靶向呼吸道病毒的mRNA混合在一起，以制造聯(lián)合疫苗”。盡管存在其他聯(lián)合疫苗的例子，例如麻疹，腮腺炎和風(fēng)疹（MMR），但用mRNA制造它們簡(jiǎn)化了制造過(guò)程，只需制造mRNA并將它們放在一起，而不是培養(yǎng)多種細(xì)胞培養(yǎng)物。

 

建立社區(qū)科學(xué)

 

除了內(nèi)部專業(yè)知識(shí)外，Moderna 還參與更廣泛的研究社區(qū)合作。當(dāng)前基于mRNA的疫苗源于學(xué)術(shù)界和工業(yè)界多年前的研究。“如果沒(méi)有數(shù)十年來(lái)對(duì)mRNA分子生物學(xué)的好奇及研究，我們就不可能開(kāi)發(fā)出我們的mRNA疫苗” Moore說(shuō)，“是數(shù)十萬(wàn)人的研發(fā)人員使我們能夠做到這一點(diǎn)”。

 

Moderna 與學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的科學(xué)家合作，推進(jìn)治療 X 型疾病的藥物

 

對(duì)于未來(lái)的mRNA疫苗，Moderna制定了一項(xiàng)計(jì)劃，鼓勵(lì)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家之間的合作。“在內(nèi)部，我們無(wú)法獲取所有的臨床前數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)查所有可能的疫苗” Moore說(shuō)。“因此，公司開(kāi)發(fā)了mRNA Access計(jì)劃（Home | Moderna mRNA Access (modernatx.com)），為研究人員提供針對(duì)新出現(xiàn)或被忽視的傳染病設(shè)計(jì)新型疫苗的工具。

參與的研究人員可以使用 Moderna 的 mRNA 設(shè)計(jì)工作室。借助這種基于云的工具，研究人員可以以新的方式創(chuàng)建針對(duì)新興疾病或現(xiàn)有疾病的mRNA。“這將使得學(xué)術(shù)研究人員能夠找出新的抗原設(shè)計(jì)，我們?yōu)樗麄兲峁┌邢蛟摽乖�的mRNA”，Moore說(shuō)，“這將是一項(xiàng)了不起的技術(shù)，我們得到了與探索疫苗的研究人員分享的機(jī)會(huì)”。

 

“事實(shí)上，戰(zhàn)勝未來(lái)可能爆發(fā)的傳染病，需要將疫苗生產(chǎn)推廣到世界各地”，Klinger說(shuō)，“疫情告訴我們，即使有批準(zhǔn)的疫苗，也并不總是有足夠的數(shù)量來(lái)滿足需求，并為風(fēng)險(xiǎn)最大的人群提供。這就是為什么我們宣布，在肯尼亞發(fā)展疫苗制造業(yè)是公共衛(wèi)生戰(zhàn)略的一部分”。與傳統(tǒng)疫苗相比，基于mRNA的疫苗可以在較小的設(shè)施中生產(chǎn)，成本低于傳統(tǒng)疫苗設(shè)施，這使得在需要疫苗的地方建造工廠變得更加容易。她補(bǔ)充說(shuō)，“肯尼亞工廠預(yù)計(jì)每年將生產(chǎn)多達(dá)5億劑疫苗”。

 

在COVID-19大流行期間，世界各地的人們都見(jiàn)證了合作的價(jià)值。“我們知道，大流行性疾病的防范需要公共和私人合作”，Kinger說(shuō)，“因此，雖然我們的平臺(tái)使我們能夠迅速行動(dòng)，但我們必須與政府，衛(wèi)生保健從業(yè)者以及其他利益相關(guān)者合作，以應(yīng)對(duì)未來(lái)病原體的挑戰(zhàn)”。當(dāng)談到應(yīng)對(duì)“X疾病”時(shí)，Klinger說(shuō)，“我們正在建立一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，以便為前進(jìn)做好充分的準(zhǔn)備。

 

Reference：

[1]. Moderna公司官網(wǎng)（Pioneering mRNA technology - Moderna (modernatx.com)）

[2]. HOW TO BUILD AN MRNA ARSENAL FOR PANDEMIC PREVENTION

[3]. PDB數(shù)據(jù)庫(kù)