應(yīng)用合集：腸道疾病相關(guān)研究成果匯總

截至2022年9月，麥特繪譜已協(xié)助客戶發(fā)表腸病相關(guān)研究SCI文章20余篇，平均影響因子IF>9，涵蓋結(jié)直腸癌、結(jié)腸炎、炎癥性腸病、創(chuàng)傷性結(jié)腸損傷等多個(gè)研究方向。繪譜君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望能為您的科研課題設(shè)計(jì)拓展思路。

一、結(jié)直腸癌研究方向

1. 代謝物與菌群的相互作用或是結(jié)直腸癌潛在診斷標(biāo)志物

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Altered gut metabolites and microbiota interactions are implicated in colorectal carcinogenesis and can be non-invasive diagnostic biomarkers

發(fā)表期刊：Microbiome，IF=16.837

發(fā)表時(shí)間：2022.02

合作單位：香港中文大學(xué)

樣本類(lèi)型：臨床樣本，人的糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)等

研究思路：

（CRC：結(jié)直腸癌患者；CRA：結(jié)直腸腺瘤；NC：健康對(duì)照組）

研究結(jié)果：對(duì)386名受試者糞便樣本進(jìn)行靶向代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)分析，菌群相關(guān)代謝物正纈氨酸和肉豆蔻酸隨著NC-CRA-CRC進(jìn)展呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，CRC相關(guān)代謝物富集在支鏈氨基酸、芳香族氨基酸和氨基酸-tRNA生物合成途徑中。篩選到20個(gè)差異代謝物進(jìn)行ROC分析，其中NC vs CRC的AUC為0.8，CRA vs CRC的AUC為0.79。而選擇11種代謝物標(biāo)志物與6種細(xì)菌標(biāo)志物可以區(qū)分NC與CRC，AUC達(dá)到0.9417，而僅使用代謝物的AUC為0.905，表明細(xì)菌提高了代謝物的診斷能力。菌群-代謝關(guān)聯(lián)分析顯示，CRC相關(guān)代謝物和細(xì)菌之間存在顯著相關(guān)性，而這些相關(guān)性會(huì)隨著CRC進(jìn)展發(fā)生變化。

 

2. EGF信號(hào)通過(guò)COP1影響FOXO4穩(wěn)定性調(diào)控腫瘤進(jìn)展

文獻(xiàn)名稱(chēng)：EGF relays signals to COP1 and facilitates FOXO4 degradation to promote tumorigenesis

發(fā)表期刊：Advanced Science，IF=15.84

發(fā)表時(shí)間：2020.10

合作單位：中山六院

樣本類(lèi)型：細(xì)胞，CRC小鼠模型，CRC患者腫瘤和正常結(jié)腸組織

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，非靶向代謝組學(xué)，同位素示蹤，qPCR，Western blot等

研究結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)FOXO4在EGF刺激的情況下表達(dá)被抑制，并且伴隨著CSN6和E3連接酶COP1的上調(diào)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CSN6通過(guò)泛素化E3連接酶COP1調(diào)控FOXO4的泛素化。代謝組學(xué)研究顯示CSN6的表達(dá)導(dǎo)致絲氨酸和甘氨酸的產(chǎn)生，OXO4能在mRNA水平抑制GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）相關(guān)基因的表達(dá)水平，從而抑制腫瘤對(duì)葡萄糖的攝取以及下游的代謝途徑。進(jìn)一步揭示了CSN6-COP1-FOXO4通路可以調(diào)控腫瘤絲氨酸/甘氨酸代謝通路促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展。通過(guò)結(jié)直腸癌患者的生存曲線顯示，高表達(dá)FOXO4或者高表達(dá)FOXO4合并低表達(dá)CSN6的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更好。

 

3. 靶向葡萄糖利用，改善結(jié)直腸癌治療效果

文獻(xiàn)名稱(chēng)：GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies

發(fā)表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy，IF= 13.493

發(fā)表時(shí)間：2020.10

合作單位：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

樣本類(lèi)型：臨床樣本 人的良性結(jié)直腸和腸癌組織，CRC小鼠模型，細(xì)胞

技術(shù)方法：非靶向代謝組學(xué)，同位素示蹤，慢病毒轉(zhuǎn)染等

研究結(jié)果：GLUT3在CRC中高表達(dá)，并與CRC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，而GLUT1與CRC預(yù)后無(wú)相關(guān)性。通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)手段證實(shí)，GLUT3介導(dǎo)的葡萄糖利用可以在低糖環(huán)境中促進(jìn)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)。同位素標(biāo)記的代謝物示蹤分析發(fā)現(xiàn)葡萄糖經(jīng)GLUT3介導(dǎo)進(jìn)入腸癌細(xì)胞后，被優(yōu)先用于核苷酸的合成，以促進(jìn)腸癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)。機(jī)制上，低糖環(huán)境下AMPK激酶活性被顯著激活，進(jìn)而活化下游的CREB1轉(zhuǎn)錄因子；活化的CREB1可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄上調(diào)GLUT3的表達(dá)水平，增強(qiáng)腸癌細(xì)胞在低糖環(huán)境下的利用能力。此外，GLUT3的高表達(dá)顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)維生素C殺傷作用的敏感性，為臨床指導(dǎo)維生素C的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了重要參考依據(jù)。

 

二、創(chuàng)傷性結(jié)腸損傷研究方向

 

4. 口服天冬酰胺和3-吲哚丙酸可延長(zhǎng)創(chuàng)傷性結(jié)腸損傷大鼠壽命

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Oral administration of asparagine and 3‑indolepropionic acid prolongs survival time of rats with traumatic colon injury

發(fā)表期刊：Military Medical Research，IF=34.915

發(fā)表時(shí)間：2022.07

合作單位：中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

樣本類(lèi)型：大鼠結(jié)腸內(nèi)容物

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測(cè)序，Western blot，ELISA，qRT-PCR等

研究思路：

研究結(jié)果：創(chuàng)傷性結(jié)腸損傷(TCI)是戰(zhàn)時(shí)常見(jiàn)的疾病。本研究共使用669只SD大鼠，首先發(fā)現(xiàn)，TCI會(huì)誘導(dǎo)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的急性破壞，表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)、腸屏障高通透性及菌群失調(diào)，并且細(xì)菌相關(guān)代謝物（包括短鏈脂肪酸、氨基酸、碳水化合物、脂肪酸和有機(jī)酸）顯著改變。經(jīng)過(guò)一系列的篩選和機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)口服天冬酰胺和3-吲哚丙酸可通過(guò)協(xié)同激活腸上皮細(xì)胞中的Akt信號(hào)來(lái)保護(hù)大鼠免受TCI的影響，生存期延長(zhǎng)，腸道穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。

 

三、結(jié)腸炎

 

5. 新生犢牛腸道菌群代謝物熊去氧膽酸可改善腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和結(jié)腸炎

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection

發(fā)表期刊：Microbiome，IF=16.837

發(fā)表時(shí)間：2022.05

合作單位：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

樣本類(lèi)型：犢牛糞便，小鼠結(jié)腸、結(jié)腸內(nèi)容物、血清，細(xì)胞

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測(cè)序，Western blot，qRT-PCR等

研究思路：

1）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸黏附性大腸桿菌（ESBL-EAEC）感染對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響

2）糞便靶向代謝組學(xué)分析菌群相關(guān)代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵性差異代謝物熊去氧膽酸（UDCA）

3）菌群-代謝物關(guān)聯(lián)分析

4）體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證UDCA的抑菌作用，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證UDCA對(duì)兩種小鼠模型腸道炎癥的改善作用

5）聚焦TGR5-NF-κB信號(hào)通路作用機(jī)制探討

6）糞菌移植實(shí)驗(yàn)

研究結(jié)果：對(duì)健康和腹瀉的新生犢牛進(jìn)行微生物組和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ESBL-EAEC感染引發(fā)的腹瀉犢牛糞便菌群結(jié)構(gòu)和代謝物表達(dá)譜不同于健康犢牛，其中健康牛糞中UDCA水平顯著高于腹瀉犢牛，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)UDCA和Butyricoccus、Faecalibacterium、Ruminococcus、Collinsella和Coriobacterium等腸道共生菌屬的相對(duì)豐度顯著正相關(guān)。機(jī)制上，UDCA可以通過(guò)TGR5-NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)抗炎反應(yīng)。在新生小鼠腸道感染模型和敗血癥模型中，UDCA可以緩解結(jié)腸炎的發(fā)生；將健康小鼠的糞菌移植給受體小鼠可以幫助其抵御ESBL-EAEC感染，促進(jìn)“健康菌群”定植，進(jìn)而產(chǎn)生大量短鏈脂肪酸。上述結(jié)果揭示了UDCA是犢牛腸道健康的重要生物“標(biāo)志物”。

 

6. 膽囊切除術(shù)誘導(dǎo)次級(jí)膽汁酸積累通過(guò)抑制單核/巨噬細(xì)胞募集來(lái)改善結(jié)腸炎

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Cholecystectomy-induced secondary bile acids accumulation ameliorates colitis through inhibiting monocyte/macrophage recruitment

發(fā)表期刊：Gut microbes，IF=9.434

發(fā)表時(shí)間：2022.09

合作單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院

樣本類(lèi)型：臨床樣本 人的結(jié)腸組織和糞便，小鼠結(jié)腸組織和糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測(cè)序，流式細(xì)胞術(shù)，qPCR等

研究思路：

1）小鼠膽囊切除1個(gè)月或3個(gè)月后發(fā)生結(jié)腸炎，進(jìn)行膽汁酸（BA）和菌群分析

2）小鼠誘導(dǎo)結(jié)腸炎前，在飲用水中加入膽囊切除后積累的膽汁酸，飼喂3個(gè)月

3）探究哪些免疫細(xì)胞類(lèi)型在炎癥狀態(tài)下起作用

4）驗(yàn)證模型小鼠中BA受體（BARs）是否會(huì)受到影響，分析mRNA水平

5）納入配對(duì)的膽囊切除術(shù)后（PC）患者（n=14）和健康受試者（n=14），進(jìn)行BA和菌群分析

研究結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)可改善DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，加速粘膜修復(fù)，并誘導(dǎo)結(jié)腸炎狀態(tài)下糞便菌群和BAs譜發(fā)生顯著變化，其中參與BAs代謝的物種更豐富，次級(jí)BAs濃度(LCA，DCA和HDCA)增加，且上述次級(jí)BAs也能改善小鼠結(jié)腸炎并加速粘膜修復(fù)。膽囊切除術(shù)和次級(jí)BAs治療抑制了結(jié)腸炎小鼠單核/巨噬細(xì)胞的募集。在體外，膽囊切除術(shù)相關(guān)的次級(jí)BAs通過(guò)激活LXR α相關(guān)信號(hào)通路，也下調(diào)THP-1衍生巨噬細(xì)胞中的單核趨化因子。PC患者中具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用的菌屬和次級(jí)BAs增加，這與外周血單核細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)。因此，膽囊切除術(shù)誘導(dǎo)的次級(jí)BAs積累通過(guò)抑制單核/巨噬細(xì)胞的募集來(lái)改善結(jié)腸炎，這可能是由LXR α相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)的。

 

7. 人的糞菌移植可降低DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎無(wú)菌小鼠敏感性

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Human Fecal Microbiota Transplantation Reduces the Susceptibility to Dextran Sulfate Sodium-Induced Germ-Free Mouse Colitis

發(fā)表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

發(fā)表時(shí)間：2022.02

合作單位：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

樣本類(lèi)型：小鼠結(jié)腸和糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)，糞菌移植，ELISA等

研究思路：

研究結(jié)果：預(yù)先給予健康菌液可顯著緩解結(jié)腸炎的癥狀，此外，健康供體（HD）細(xì)菌可顯著降低炎癥標(biāo)志物和各種促炎因子水平，并增加抗炎因子IL-10的分泌。HD干預(yù)組抗炎菌多樣性和豐度更高，如Alistipes putredinis, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium adolescentis, 產(chǎn)短鏈脂肪酸的Christensenella minuta和產(chǎn)次級(jí)膽汁酸的Clostridium leptum。而潰瘍性結(jié)腸炎（UC）干預(yù)組Bacteroides stercoris（產(chǎn)SCFAs）, Ruminococcus gnavus（IBD相關(guān)）, Enterococcus faecalis和Bacteroides caccae（條件致病菌）更豐富。代謝組方面，與UC干預(yù)組相比，HD干預(yù)組具有抗炎作用的吲哚乙酸和不飽和脂肪酸(DHA、DPA、EPA)明顯增加。

 

8. 益生菌“雞尾酒”通過(guò)改善結(jié)腸炎小鼠腸道菌群和代謝物來(lái)減輕腸道炎癥

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Probiotic Cocktail Alleviates Intestinal Inflammation Through Improving Gut Microbiota and Metabolites in Colitis Mice

發(fā)表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，IF=6.073

發(fā)表時(shí)間：2022.06

合作單位：同濟(jì)大學(xué)、上海市第六人民醫(yī)院金山分院

樣本類(lèi)型：小鼠糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測(cè)序，糞菌移植，ELISA，Western Blot，qPCR等

研究思路：

1）將25只小鼠分為5組：空白組（PBS處理），對(duì)照組（DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎），益生菌組（DSS+益生菌“雞尾酒”），糞菌移植組（DSS+來(lái)自健康小鼠的糞菌），水楊酸組（DSS+5-氨基水楊酸）

2）評(píng)估小鼠結(jié)腸炎癥情況

3）比較各組間小鼠腸道菌群差異

4）分析小鼠糞便短鏈脂肪酸水平

研究結(jié)果：研究建立了一種新型益生菌混合物，與菌群移植（FMT）和5-氨基水楊酸相比，該益生菌混合物在減輕結(jié)腸炎癥狀、降低疾病活性和粘膜炎癥方面表現(xiàn)更好。益生菌混合物導(dǎo)致抗炎細(xì)菌增加，促炎細(xì)菌降低，短鏈脂肪酸如丙酸和異丁酸水平升高，腸道菌群與代謝物的改變可能介導(dǎo)了益生菌組有效減輕腸道炎癥的作用。

 

四、炎癥性腸病

 

9. 炎癥性飲食介導(dǎo)克羅恩疾病中腸道菌群與代謝物的改變

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Dietary inflammatory potential mediated gut microbiota and metabolite alterations in Crohn’s disease: A fire-new perspective

發(fā)表期刊：Clinical Nutrition，IF=7.643

發(fā)表時(shí)間：2022.04

合作單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

樣本類(lèi)型：臨床樣本 人的血清和糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組測(cè)序等

研究思路：

研究結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)克羅恩病（CD）患者在確診前一年的飲食具有潛在的促炎作用，即促炎飲食與CD風(fēng)險(xiǎn)和疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。隨后，研究人員篩選到未服用任何藥物的130名受試者，根據(jù)飲食炎癥指數(shù)（DII）得分將其分為四組，其中Quartile 4（HC-pro）最具促炎作用，Quartile 1（HC-anti）最具抗炎作用。HC-pro中Veillonella parvula, Morganella morganii, Prevotella lascolaii等10個(gè)物種豐度增加，而HC-anti中Coprococcus eutactus顯著富集。此外，與HC-anti相比，HC-pro中微生物基因相關(guān)免疫系統(tǒng)RIG-I樣受體(RLRs)信號(hào)通路的豐度增加，細(xì)菌侵襲上皮細(xì)胞的基因具有增加的趨勢(shì)。糞便代謝組：6個(gè)代謝物在HC-pro組中顯著上調(diào)，主要參與短鏈脂肪酸（SCFAs）合成和代謝相關(guān)的代謝通路。另外，較高的炎癥飲食可能通過(guò)調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵的代謝通路與CD有關(guān)，從而導(dǎo)致代謝穩(wěn)態(tài)的破壞。血清代謝組：炎癥飲食可能介導(dǎo)芳香族氨基酸合成與CD的代謝紊亂。最后相關(guān)分析表明促炎飲食下代謝物的改變可能介導(dǎo)了CD發(fā)病機(jī)制中的宿主-微生物群相互作用。

 

10. 多水平分析人參皂甙成分對(duì)炎癥性腸病的作用

文獻(xiàn)名稱(chēng)：Microbiota, co-metabolites, and network pharmacology reveal the alteration of the ginsenoside fraction on inflammatory bowel disease

發(fā)表期刊：Journal of Ginseng Research，IF=5.735

發(fā)表時(shí)間：2022.04

合作單位：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

樣本類(lèi)型：大鼠腸內(nèi)容物

技術(shù)方法：非靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測(cè)序，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，分子對(duì)接等

研究思路：

1）對(duì)人參皂苷組分(GS)中的10種皂苷進(jìn)行鑒定

2）大鼠分組處理，采集腸內(nèi)容物進(jìn)行16S rRNA分析和代謝組學(xué)分析

3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析：藥物靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)；成分-蛋白，靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建；GO和KEGG分析

4）分子對(duì)接分析人參皂甙組分的潛在靶點(diǎn)

研究結(jié)果：一. 人參皂苷對(duì)IBD有改善作用。進(jìn)一步分析顯示，人參皂甙可調(diào)節(jié)腸道菌群及其相關(guān)代謝物，其中7種內(nèi)源性代謝物（乙酸、丁酸、檸檬酸、色氨酸、組氨酸、丙氨酸和谷胱甘肽）可作為GS在IBD治療中的重要生物標(biāo)志物。二. 生物網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，主要屬于糖酵解和磷酸戊糖通路的EGFR、STAT3和AKT1是GS干預(yù)IBD的潛在靶點(diǎn)。

 

更多腸道疾病相關(guān)研究成果：

1. Huangqin decoction ameliorates DSS-induced ulcerative colitis: Role of gut microbiota and amino acid metabolism, mTOR pathway and intestinal epithelial barrier.Phytomedicine. 2022.
2. Temporal Changes in Fecal Unabsorbed Carbohydrates Relative to Perturbations in Gut Microbiome of Neonatal Calves: Emerging of Diarrhea Induced by Extended-Spectrum β-lactamase-Producing EnteroaggregativeEscherichia coli.Frontiers in Microbiology. 2022.
3. Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum b-lactamase Producing EnteroaggregativeEscherichia coliInfection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis. Frontiers in Nutrition. 2022.
4. Adequate Lymph Node Assessments and Investigation of Gut Microorganisms and Microbial Metabolites in Colorectal Cancer.OncoTargets and Therapy. 2020.
5. Altered metabolism of bile acids correlates with clinical parameters and the gut microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.World Journal of Gastroenterology. 2020.
6. Alteration of fecal tryptophan metabolism correlates with shifted microbiota and may be involved in pathogenesis of colorectal cancer.World Journal of Gastroenterology. 2020.
7. Multi-omics Analysis of Gut Microbiota and Metabolites in Rats With Irritable Bowel Syndrome.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2019.
8. Identification of Gut Microbiota and Metabolites Signature in Patients With Irritable Bowel Syndrome.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2019.

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