應(yīng)用案例：近期糖尿病/肥胖相關(guān)研究成果

截至2022年9月，麥特繪譜已協(xié)助客戶發(fā)表糖尿病/肥胖相關(guān)研究SCI文章近30篇，平均影響因子IF>8，涵蓋2型糖尿病、肥胖/減肥、糖尿病腎病、糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙、血糖調(diào)控、妊娠期糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等多個(gè)研究方向。繪譜君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望能為您的科研課題設(shè)計(jì)拓展思路。

一、2型糖尿病研究方向

1. 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道菌群與代謝物預(yù)防糖尿病

文獻(xiàn)名稱：Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention

發(fā)表期刊：Cell Metabolism，IF= 22.415

發(fā)表時(shí)間：2019.11

合作單位：香港大學(xué)

樣本類型：人的糞便，小鼠糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)，糞菌移植等

研究思路

1）受試者分為久坐不動(dòng)的對(duì)照組或12周運(yùn)動(dòng)的訓(xùn)練組，分析糖尿病前期患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的血糖異質(zhì)性反應(yīng)

2）糞便宏基因組學(xué)分析運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的改變

3）運(yùn)動(dòng)引起的腸道菌群變化與臨床指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

4）運(yùn)動(dòng)響應(yīng)者和無響應(yīng)者之間腸道菌群不同功能分析

5）糞便代謝組學(xué)分析運(yùn)動(dòng)響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間菌群代謝產(chǎn)物差異

6）糞菌移植驗(yàn)證運(yùn)動(dòng)干預(yù)后腸道菌群與葡萄糖代謝、胰島素敏感性之間的因果關(guān)系

研究結(jié)果：對(duì)未經(jīng)藥物治療的糖尿病前期個(gè)體進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究，結(jié)果顯示腸道菌群是葡萄糖代謝和胰島素敏感性方面運(yùn)動(dòng)異質(zhì)性的重要介質(zhì)。腸道菌群功能差異進(jìn)而產(chǎn)生不同菌群代謝產(chǎn)物可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)個(gè)體差異性。運(yùn)動(dòng)響應(yīng)者的微生物組具有較強(qiáng)的短鏈脂肪酸生物合成和支鏈氨基酸分解代謝能力，而非響應(yīng)者的微生物組則具有有害化合物生成增加的特點(diǎn)。糞菌移植等動(dòng)物研究進(jìn)一步證實(shí)菌群及代謝物對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性在運(yùn)動(dòng)異質(zhì)性中的重要性。綜上結(jié)果提示非侵入性檢測技術(shù)（代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)等）在預(yù)測運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性方面的可行性。

 

2.腸道抗生素抗性基因可能影響糖尿病進(jìn)展

文獻(xiàn)名稱：Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes

發(fā)表期刊：Advanced Science，IF=17.521

發(fā)表時(shí)間：2022.02

合作單位：西湖大學(xué)

樣本類型：大隊(duì)列樣本 人的糞便和血漿

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)，全基因組關(guān)聯(lián)化分析、孟德爾隨機(jī)化分析等

研究思路：

研究結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)腸道中19個(gè)抗生素抗性基因（ARGs）主型及805個(gè)亞型，其中核心ARG亞型與糖尿病進(jìn)展（健康對(duì)照、糖尿病前期、2型糖尿�。═2D））存在緊密相關(guān)�；�于LASSO模型分析，鑒定出25個(gè)ARGs及27個(gè)菌種與T2D相關(guān)，其中Vancomycin_vanX（萬古霉素抗性基因）、Multidrug_emrE（多重抗性基因）、MLS_ermX（大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素類和鏈陽霉素類抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹諾酮類抗性基因）與T2D呈顯著正相關(guān)；腸道ARG豐富度、Multidrug_emrE及MLS_ermX與T2D具有正相關(guān)關(guān)系。通過一個(gè)新的與T2D呈正相關(guān)的糖尿病-ARG評(píng)分（DAS），縱向模型驗(yàn)證了DAS與糖穩(wěn)態(tài)指標(biāo)表型具有正向關(guān)系，并以胰島素抵抗改變?yōu)橹饕�特征。最后，DAS和Vancomycin_vanX與異亮氨酸、亮氨酸具有顯著正相關(guān)關(guān)聯(lián)，DAS和Multidrug_emrE與10-反式十七碳烯酸及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相關(guān)，而與丁酸呈負(fù)相關(guān)。

 

3. AKK菌的減少或可導(dǎo)致瘦型糖尿病胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的損害

文獻(xiàn)名稱：Decreased Abundance of Akkermansia muciniphila Leads to the Impairment of Insulin Secretion and Glucose Homeostasis in Lean Type 2 Diabetes

發(fā)表期刊：Advanced Science，IF=16.806

發(fā)表時(shí)間：2021.08

合作單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院

樣本類型：人的糞便和血漿，小鼠血清

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)等

研究思路：

研究結(jié)果：對(duì)四組受試者腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)一個(gè)標(biāo)志菌種Akkermansia muciniphila（AKK菌）在T2D-NO組中的豐度顯著低于NGT-NO 組，而肥胖兩組中沒有顯著差異，且AKK菌與胰島素分泌呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，βCDCA與AKK和胰島素分泌呈負(fù)相關(guān)，參與膽汁酸合成酶基因（baiB）與AKK菌呈正相關(guān)，與βCDCA呈負(fù)相關(guān)。體內(nèi)和體外試驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素分泌明顯受損而非胰島素抵抗的小鼠模型中AKK菌數(shù)量減少，通過補(bǔ)充活的AKK菌能夠恢復(fù)胰島素分泌并改善葡萄糖耐受，降低βCDCA 水平；AKK可能通過限制βCDCA的可用性，增強(qiáng)FGF15/19的表達(dá)，進(jìn)而刺激糖原合成，抑制糖異生。

 

4. 利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法揭示2型糖尿病的腸道菌群特征

文獻(xiàn)名稱：Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes

發(fā)表期刊：Diabetes Care，IF=16.019

發(fā)表時(shí)間：2020.12

合作單位：西湖大學(xué)

樣本類型：大隊(duì)列樣本 人的血清和糞便，

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，宏基因組學(xué)，16S rRNA測序，糞菌移植等

研究思路：

研究結(jié)果：基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型LightGBM構(gòu)建預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)特征菌群能更好地預(yù)測T2D的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并在內(nèi)部獨(dú)立測試集及外部獨(dú)立隊(duì)列中都得到有效驗(yàn)證。構(gòu)建回歸模型校驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（MRS）與T2D的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，該結(jié)果在另外兩個(gè)獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列得到有效重復(fù)。進(jìn)一步對(duì)249名基線空腹血糖正常（空腹血糖<7 mmol/L）的參與者進(jìn)行前瞻性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)MRS與未來血糖增量呈顯著正相關(guān)。血清靶向代謝組學(xué)分析顯示，隊(duì)列中6個(gè)代謝物（包括2-苯丙酸、肉桂酸、吲哚-3-丙酸和馬尿酸以及膽汁酸DCA、TDCA）與MRS相關(guān)。最后對(duì)無菌小鼠進(jìn)行菌群移植實(shí)驗(yàn)，三組供體分別為高M(jìn)RS+T2D、高M(jìn)RS+非T2D、低MRS，另一組無菌小鼠作為對(duì)照，結(jié)果證實(shí)了所確定的特征菌群對(duì)T2D發(fā)展的影響。

 

5. 近萬人隊(duì)列研究揭示多攝入水果可調(diào)節(jié)菌群并降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

文獻(xiàn)名稱：Dietary fruit and vegetable intake, gut microbiota, and type 2 diabetes: results from two large human cohort studies

發(fā)表期刊：BMC Medicine，IF=6.782

發(fā)表時(shí)間：2020.12

合作單位：西湖大學(xué)

樣本類型：大隊(duì)列樣本 人的糞便

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測序等

研究思路

1）納入1879名中國中年人進(jìn)行水果和蔬菜攝入情況評(píng)估

2）糞便樣本進(jìn)行腸道菌群及相關(guān)性分析

3）糞便代謝物及相關(guān)性分析

研究結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性水果攝入與腸道菌群多樣性顯著相關(guān)，而蔬菜攝入未顯示出相關(guān)性。對(duì)兩個(gè)隊(duì)列近萬人的參與者分析水果-菌群指數(shù)（FMI），發(fā)現(xiàn)水果攝入與FMI呈正相關(guān)，這些水果包括芒果、香蕉、蘋果、葡萄和榴蓮，且FMI與糖化血紅蛋白和β細(xì)胞功能均呈負(fù)相關(guān)。糞便代謝物主要富集的通路是膽汁酸合成、脂肪酸合成和脂肪酸代謝途徑，其中與FMI正相關(guān)的代謝物（癸二酸）與T2D風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而與FMI負(fù)相關(guān)的幾個(gè)代謝物（膽酸、3-脫氫膽酸、油酸肉堿、亞油基肉堿、棕櫚酰肉堿和2-羥基戊二酸）與T2D風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

 

二、肥胖/減肥相關(guān)研究方向

 

6. 胰島素清除在肥胖高胰島素血癥中的作用及其與血清膽汁酸譜的關(guān)聯(lián)研究

文獻(xiàn)名稱：Impaired Insulin Clearance as the Initial Regulator of Obesity-Associated Hyperinsulinemia: Novel Insight Into the Underlying Mechanism Based on Serum Bile Acid Profiles

發(fā)表期刊：Diabetes Care，IF=19.112

發(fā)表時(shí)間：2021.12

合作單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

樣本類型：大隊(duì)列樣本 人的血清

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)等

研究思路：

1）納入兩個(gè)肥胖人群隊(duì)列，評(píng)估了胰島素分泌、胰島素清除和胰島素敏感性

2）將隊(duì)列1中的肥胖非糖尿病患者按照胰島素抵抗程度從低到高分為10組（Group 1-10），與健康志愿者（Group 0）組比較，并用隊(duì)列2進(jìn)行驗(yàn)證

3）隊(duì)列2的血清樣本進(jìn)行膽汁酸靶向定量檢測分析

4）相關(guān)性分析

研究結(jié)果：通過對(duì)兩個(gè)不同肥胖人群隊(duì)列的胰島素清除和分泌的特點(diǎn)進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性與外源性胰島素清除率均顯著降低，且可能發(fā)生于胰島素分泌增加之前，推測胰島素清除可能是肥胖相關(guān)高胰島素血癥發(fā)生的始動(dòng)因素。此外，血清結(jié)合型膽汁酸發(fā)生顯著變化，尤其是GDCA和TDCA與胰島素清除率呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，該研究表明肥胖受試者的高胰島素血癥可能主要是由胰島素清除率降低而不是胰島素分泌增加引起的，結(jié)合型膽汁酸（尤其是GDCA和TDCA）可能在胰島素清除的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，這為肥胖相關(guān)高胰島素血癥的病理機(jī)制探究和診療提供了新線索。

 

7. 運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的α-KG通過OXGR1刺激肌肉肥厚和脂肪分解

文獻(xiàn)名稱：Exercise-induced a-ketoglutaric acid stimulates muscle hypertrophy and fat loss through OXGR1-dependent adrenal activation

發(fā)表期刊：The EMBO Journal，IF=9.889

發(fā)表時(shí)間：2020.02

合作單位：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)

樣本類型：小鼠血清

技術(shù)方法：非靶向代謝組學(xué)，靶向代謝組學(xué)，16S rDNA測序，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，基因敲除，Western blot，qPCR等

研究思路

1）小鼠分為爬梯（阻力運(yùn)動(dòng)組）、跑步機(jī)（耐力運(yùn)動(dòng)組）和未運(yùn)動(dòng)（對(duì)照組），比較體重差異

2）血清非靶向代謝組學(xué)分析運(yùn)動(dòng)后代謝物的變化

3）探究主要差異代謝物α-酮戊二酸（AKG）的添加對(duì)肥胖的調(diào)控作用

4）探究AKG通過膜受體OXGR1的作用機(jī)制

5）體外敲低/體內(nèi)敲除或過表達(dá)OXGR1進(jìn)行驗(yàn)證

研究結(jié)果：阻力和耐力運(yùn)動(dòng)在抑制高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加方面具有相似的效果，但阻力運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)出更好的有益代謝作用。代謝組學(xué)分析顯示，阻力運(yùn)動(dòng)可顯著增加血清丙酮酸、α-酮異己酸、α-酮異戊酸和AKG等代謝物水平。臨床檢測數(shù)據(jù)表明，人血清中AKG水平與體重指數(shù)（BMI）呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，飲水添加AKG顯著降低了小鼠的脂肪沉積水平，這主要通過增加腎上腺素分泌，從而促進(jìn)白色脂肪的脂解和褐色脂肪的產(chǎn)熱。摘除腎上腺或采用腎上腺β3受體阻斷劑均可以逆轉(zhuǎn)AKG促脂肪代謝效應(yīng)。研究人員研究發(fā)現(xiàn)，AKG的膜受體OXGR1特異性在腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)。敲除OXGR1可逆轉(zhuǎn)AKG促腎上腺素分泌和降低脂肪沉積的效應(yīng)；若將敲除動(dòng)物腎上腺中再表達(dá)OXGR1可恢復(fù)AKG的促進(jìn)腎上腺素分泌效應(yīng)。

 

8. 薜荔同聚半乳糖醛酸型果膠多糖通過腸道菌群和代謝產(chǎn)物發(fā)揮減肥作用

文獻(xiàn)名稱：Roles of gut microbiota and metabolites in a homogalacturonan-type pectic polysaccharide from Ficus pumila Linn. fruits mediated amelioration of obesity

發(fā)表期刊：Carbohydrate Polymers，IF=7.182

發(fā)表時(shí)間：2020.07

合作單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)

樣本類型：小鼠糞便和血清

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rDNA測序等

研究思路

1）小鼠分組：對(duì)照組，高脂飲食HFD組，HFD+薜荔果果膠多糖FPLP組，首先檢測血清生化指標(biāo)及體重指數(shù)等

2）糞便16S分析腸道菌群差異

3）糞便靶向代謝組分析菌群相關(guān)代謝物差異

4）相關(guān)性分析

研究結(jié)果：FPLP處理17周后有效地減輕了肥胖，主要表現(xiàn)為HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重下降、血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低。FPLP使厚壁菌門(Firmicutes)/擬桿菌門(Bacteroidetes)的豐度比值降低，Akkermansia豐度增加，Blautia豐度降低，表明FPLP可調(diào)節(jié)HFD誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂。菌群相關(guān)代謝物方面，F(xiàn)PLP促進(jìn)肉豆蔻酸和十五酸水平的增加。相關(guān)性分析表明，F(xiàn)PLP通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與代謝物水平來改善小鼠肥胖相關(guān)表型。

 

三、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)研究方向

 

9. 丁酸可改善糖尿病腎病的骨骼肌萎縮

文獻(xiàn)名稱：Butyrate ameliorates skeletal muscle atrophy in diabetic nephropathy by enhancing gut barrier function and FFA2-mediated PI3K/Akt/mTOR signals

發(fā)表期刊：British Journal of Pharmacology，IF=8.739

發(fā)表時(shí)間：2021.10

合作單位：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院

樣本類型：臨床樣本 人的血清，小鼠血清和腸組織

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，RT-qPCR，ELISA，Western blot，siRNA介導(dǎo)的基因沉默等

研究思路

1）納入15名糖尿病腎�。―N）住院患者和42名健康受試者，血清靶向代謝組學(xué)分析

2）檢測db/db模型小鼠血清丁酸水平進(jìn)行驗(yàn)證

3）飲食添加丁酸探究其作用：炎癥因子水平、骨骼肌萎縮、腸屏障功能

4）體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)探討丁酸的作用機(jī)制

研究結(jié)果：血清代謝物靶向定量檢測發(fā)現(xiàn)，DN組丁酸鹽水平顯著降低；小鼠模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，血清丁酸鹽水平與DN和DN誘導(dǎo)的肌肉萎縮顯著相關(guān)。丁酸鹽可減輕db/db小鼠炎癥，降低LPS水平，減輕骨骼肌萎縮，而這一效應(yīng)是通過改善腸屏障功能實(shí)現(xiàn)。體內(nèi)/體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丁酸鹽抑制自噬和氧化應(yīng)激，并激活PI3K/Akt/mTOR通路，抑制了db/db小鼠和HG/脂多糖暴露的C2C12成肌細(xì)胞中FFA2受體的減少。FFA2受體激活通過抑制氧化應(yīng)激和自噬，并激活PI3K/Akt/mTOR通路來減輕肌肉萎縮，而丁酸抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR通路，可能是通過上調(diào)FFA2的表達(dá)。

 

10. 滋補(bǔ)脾陰方藥可通過微生物–腸–腦軸改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能的下降

文獻(xiàn)名稱：ZiBuPiYin Recipe Prevented and Treated Cognitive Decline in ZDF Rats With Diabetes-Associated Cognitive Decline via Microbiota–Gut–Brain Axis Dialogue

發(fā)表期刊：Frontiers in Cell and Developmental Biology，IF=6.684

發(fā)表時(shí)間：2021.08

合作單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)

樣本類型：大鼠腸內(nèi)容物和海馬體

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，16S rRNA測序，關(guān)聯(lián)分析等

研究思路：

研究結(jié)果：利用滋補(bǔ)脾陰方藥（ZBPYR）干預(yù)ZDF大鼠模型發(fā)現(xiàn)，ZBPYR可改善ZDF大鼠葡萄糖代謝紊亂且存在劑量依賴性，此外，ZBPYR可改善ZDF大鼠認(rèn)知功能障礙且存在劑量依賴性，降低ZDF大鼠大腦中Aβ淀粉樣斑塊，改善大腦胰島素抵抗。腸內(nèi)容物16S rRNA測序顯示，從T2DM到糖尿病相關(guān)認(rèn)知能力下降過程中，腸道菌群表現(xiàn)出時(shí)間動(dòng)態(tài)變化，厚壁菌門和擬桿菌是主要變化者，而ZBPYR可調(diào)節(jié)腸道微生物群的整體組成和關(guān)鍵細(xì)菌種類，這種作用可能與認(rèn)知功能改善有關(guān)。代謝組學(xué)及相關(guān)性分析表明，ZBPYR治療對(duì)腸道菌群及代謝物產(chǎn)生持久影響，并影響海馬體代謝變化，從而改善ZDF大鼠大腦中β-淀粉樣蛋白沉積和胰島素抵抗。相關(guān)代謝改變包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、支鏈氨基酸代謝、短鏈脂肪酸代謝、亞油酸/不飽和脂肪酸代謝。

 

四、血糖調(diào)控研究方向

 

11. SIRT2缺乏可降低糖酵解通量抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌

文獻(xiàn)名稱：SIRT2 ablation inhibits glucose-stimulated insulin secretion through decreasing glycolytic flux

發(fā)表期刊：Theranostics，IF=11.556

發(fā)表時(shí)間：2021.03

合作單位：上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院

樣本類型：大鼠胰島細(xì)胞

技術(shù)方法：非靶向代謝組學(xué)，CRISPR/Cas 9，Western blot，RT-qPCR等

研究思路

1）構(gòu)建SIRT2 敲除(KO)大鼠評(píng)估SIRT2在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用

2）利用胰島細(xì)胞評(píng)估SIRT2敲除對(duì)胰島功能的影響

3）胰島細(xì)胞非靶向代謝組學(xué)分析SIRT2調(diào)控的分子途徑

4）深入探究SIRT2的作用機(jī)制

研究結(jié)果：首先，SIRT2-KO大鼠表現(xiàn)出糖耐量和葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）受損，胰島素敏感性未改變。SIRT2缺失或AGK2抑制使離體大鼠胰島GSIS降低，耗氧率降低；SIRT2過表達(dá)可增加胰島素分泌。代謝組學(xué)分析顯示，與對(duì)照組相比，SIRT2-KO胰島的糖酵解和TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物減少。進(jìn)一步研究證實(shí)，葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GKRP，葡萄糖激酶GCK的內(nèi)源性抑制劑)在大鼠胰島中表達(dá)，SIRT2過表達(dá)使INS-1 β-細(xì)胞中GKRP去乙酰化；敲除或抑制SIRT2可提高胰島β細(xì)胞中GKRP蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致GKRP和GCK的相互作用增加。相反，抑制SIRT2促進(jìn)了糖酵解酶ALDOA的蛋白質(zhì)降解。因此，SIRT2缺乏可通過阻斷GKRP蛋白降解和促進(jìn)ALDOA蛋白降解抑制GSIS，從而降低糖酵解通量。

 

12. ADP通過上調(diào)NADH促進(jìn)肝臟糖異生來調(diào)節(jié)血糖

文獻(xiàn)名稱：ADP Induces Blood Glucose Through Direct and Indirect Mechanisms in Promotion of Hepatic Gluconeogenesis by Elevation of NADH

發(fā)表期刊：Frontiers in Endocrinology，IF=5.555

發(fā)表時(shí)間：2021.04

合作單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院

樣本類型：小鼠血漿和肝臟

技術(shù)方法：靶向代謝組學(xué)，qRT-PCR，Western Blot，等

研究思路

1）小鼠腹腔注射ADP分析其在胰島素抵抗中的作用

2）為確定ADP作用位點(diǎn)，對(duì)肝臟基因表達(dá)、丙酮酸耐受和糖原含量進(jìn)行分析

3）肝臟能量代謝相關(guān)代謝物進(jìn)行靶向定量檢測

4）檢測小鼠血漿糖異生相關(guān)激素來確定ADP的間接作用

5）對(duì)DIO小鼠注射ADP進(jìn)行胰島素耐受測試

研究結(jié)果：ADP可誘導(dǎo)小鼠（瘦型）血糖顯著升高，在1h后達(dá)到峰值，并呈現(xiàn)劑量依賴性。ADP通過促進(jìn)肝臟糖異生來誘導(dǎo)血糖升高，而ADP可能通過影響胰高血糖素促進(jìn)糖異生。肝臟代謝組學(xué)分析顯示，ADP注射1h后，ATP未增加，而其他嘌呤衍生物包括ADP, AMP, GTP和GMP均增加，此外，NADH和cAMP，以及葡萄糖相關(guān)中間產(chǎn)物水平升高，即ADP增加了糖異生途徑的中間產(chǎn)物；體外實(shí)驗(yàn)表明，ADP與肝細(xì)胞表面P2Y13受體相互作用，激活cAMP/PKA（蛋白激酶A）信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝糖異生。ADP處理后，胰高血糖素和皮質(zhì)酮升高，可能是通過作用于胰腺和腎上腺，從而調(diào)節(jié)血漿中激素的升高和分泌。最后，ADP加劇了DIO小鼠胰島素抵抗；對(duì)DIO小鼠肝臟、腎臟和結(jié)腸中的NADH和NAD+進(jìn)行靶向定量檢測，其中NADH在肝臟中升高，而在腎臟和結(jié)腸中降低，NADH/NAD+比值在肝臟中升高，肌肉組織中降低，表明NADH和NADH/NAD+比值可作為DIO小鼠肝臟糖異生的特征性代謝標(biāo)志物。

 

其他肥胖/糖尿病相關(guān)研究成果：

1. Wang H, Fang J, Chen F, et al. Metabolomic profile of diabetic retinopathy: a GC-TOFMS-based approach using vitreous and aqueous humor.Acta Diabetologica, 2019 May, 57(1):41-51.
2. Zhang L, Zhou W, Zhan L, et al. Fecal microbiota transplantation alters the susceptibility of obese rats to type 2 diabetes mellitus.Aging. 2020 Sep 12;12(17):17480-17502.
3. Lu W, Luo M, Fang X, et al. Discovery of metabolic biomarkers for gestational diabetes mellitus in a Chinese population.Nutr Metab. 2021 Aug 21;18(1):79.
4. Zhao T, Zhan L, Zhou W, et al. The Effects of Erchen Decoction on Gut Microbiota and Lipid Metabolism Disorders in Zucker Diabetic Fatty Rats.Front Pharmacol. 2021 Jul 22;12:647529.
5. Li Y, Hou H, Wang X, et al. Diammonium Glycyrrhizinate Ameliorates Obesity Through Modulation of Gut Microbiota-Conjugated BAs-FXR Signaling.Front Pharmacol. 2021 Dec 21;12:796590.
6. Liu J, Zhu L, Liao J, Liu X. Effects of Extreme Weight Loss on Cardiometabolic Health in Children With Metabolic Syndrome: A Metabolomic Study. Front Physiol. 2021 Sep 24;12:731762.
7. Bi T, Zhang L, Zhan L, et al. Integrated Analyses of Microbiomics and Metabolomics Explore the Effect of Gut Microbiota Transplantation on Diabetes-Associated Cognitive Decline in Zucker Diabetic Fatty Rats.Front Aging Neurosci. 2022 Jun 3;14:913002.
8. Luo M, Guo J, Lu W, et al. The mediating role of maternal metabolites between lipids and adverse pregnancy outcomes of gestational diabetes mellitus.Front Med. 2022 Aug 10;9:925602.

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