抗精神藥物靶點(diǎn)受體介導(dǎo)肥胖的發(fā)生

五羥色胺（5-HT)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛應(yīng)用于治療肥胖和抑郁癥等疾病中。目前研究表明5-HT至少存在14種不同的受體，通過(guò)不同的信號(hào)通路調(diào)控體重、情緒，這種受體復(fù)雜性帶來(lái)了諸多藥物作用的不確定性。

第二代抗精神藥物（氯氮平和奧氮平）通過(guò)結(jié)合不同的5-HT受體改善不同的精神癥狀，但會(huì)引起高達(dá)60%的患者出現(xiàn)饑餓感和體重增加等不良反應(yīng)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明降低大腦5-HT引起過(guò)度攝食，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生；而促進(jìn)5-HT含量則抑制進(jìn)食。5-HT的抑制食欲作用主要由下丘腦阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元上表達(dá)的5-HT 2C受體（5-HT2CR）介導(dǎo)的。

2022年12月15日美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授在Nature Medicine雜志上發(fā)表文章揭示了嚴(yán)重肥胖患者中存在5-HT 2C受體突變，這種突變可引起機(jī)體不適應(yīng)行為。

圖1:肥胖者出現(xiàn)5-HT 2C受體的基因突變

研究人員通過(guò)對(duì)2548名肥胖者和1117名健康成年人（體重正常)進(jìn)行外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)19名肥胖患者中編碼5-HT 2C受體的基因存在13個(gè)罕見(jiàn)的突變，這些攜帶突變基因的肥胖患者均有過(guò)度飲食、體重增加的病史。進(jìn)一步通過(guò)離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在這些5-HT 2C受體的基因突變體中，F(xiàn)327L 突變體能夠明顯引起5-HT 2C受體功能障礙，定位實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)F327L 突變體位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。
 

圖2：F327L 突變體小鼠促進(jìn)小鼠肥胖

進(jìn)一步通過(guò)CRISPR-Cas9 技術(shù)將5-HT2CR-F327L 突變體敲入小鼠（簡(jiǎn)稱(chēng)F327L 突變體小鼠）后，即便是在普通飲食后出現(xiàn)過(guò)度攝食、體重增加，脂肪脂肪增多。在高脂飲食后可加速小鼠肥胖。5-HT2CR激動(dòng)劑可抑制小鼠食欲，但這種抑制作用在F327L 突變體小鼠中被減弱，這就表明5-HT2CR-F327L 突變體通過(guò)促進(jìn)攝食增加體重。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-HT2CR激動(dòng)劑可激活下丘腦POMC神經(jīng)元，但在F327L 突變體小鼠這一激活作用被抑制，電生理實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)F327L 突變體小鼠中POMC神經(jīng)元的放電頻率降低，5-HT2CR激動(dòng)劑引起的POMC神經(jīng)元去極化在F327L 突變體小鼠中減弱，這就表明F327L 突變體小鼠對(duì)5-HT2CR激動(dòng)劑的反應(yīng)減弱。

已有研究表明5-HT信號(hào)參與威脅引起的防御反應(yīng)。通過(guò)闖入者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)327L 突變體小鼠在面對(duì)陌生入侵小鼠后，防御行為增強(qiáng)。在三箱社交實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)327L 突變體小鼠與其他小鼠的社交互動(dòng)行為明顯減少。在高架實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)327L 突變體小鼠進(jìn)入開(kāi)放臂的時(shí)間增多，表現(xiàn)出抗焦慮狀態(tài)。

本文通過(guò)肥胖患者遺傳學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)存在編碼5-HT2CR基因存在多個(gè)突變，其中F327L 突變體影響5-HT2CR功能最為明顯，進(jìn)一步將F327L 突變體敲入小鼠中發(fā)現(xiàn)這種突變可引起肥胖和社交行為障礙。并進(jìn)一步揭示了黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑可能有效治療攜帶HTR2C變體嚴(yán)重肥胖患者。

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