大腦第四層腦膜結(jié)構可發(fā)揮物質(zhì)交換和免疫監(jiān)視作用詳解

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)由硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜分隔排列，具有支持和營養(yǎng)大腦的作用。硬腦膜由兩層合成,血管和神經(jīng)走行于兩層之間，軟腦膜形成的鄒襞突入腦室內(nèi)，形成脈絡叢，分泌腦脊液。

        心血管搏動驅(qū)動腦脊液沿周圍間隙流入腦深部，并通過膠質(zhì)細胞水通道蛋白4進行間液交換。腦脊液由腦膜中的淋巴管網(wǎng)絡排出，這種排出功能出現(xiàn)障礙后加速蛋白質(zhì)的聚集，引起認知功能障礙。
          蛛網(wǎng)膜與軟腦膜之間有較大的間隙，稱為蛛網(wǎng)膜下腔。2023年1月6日羅切斯特大學醫(yī)學中心Maiken Nedergaard研究團隊重新定義了大腦腦膜系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了存在于蛛網(wǎng)膜下腔中存在一類淋巴樣膜，將該腔室分為兩個部分，成為大腦的第四層膜結(jié)構。

圖1：蛛網(wǎng)膜下腔淋巴樣膜(SLYM)結(jié)構圖

        Prospero相關同源異形盒蛋白1(PROX1)是一種高度保守的、決定淋巴命運的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可用于標記淋巴管內(nèi)皮細胞標志物。研究人員通過雙光子顯微鏡觀察Prox1-EGFP工具小鼠軀體感覺皮質(zhì)區(qū)域發(fā)現(xiàn)在與硬腦膜平行的膠原束下方，存在一層連續(xù)的、扁平的Prox1-EGFP+單層細胞，與松散的膠原纖維混合在一起，稱為蛛網(wǎng)膜下腔淋巴樣膜(SLYM)。
        進一步分析發(fā)現(xiàn)SLYM厚度為14.2 um,覆蓋蛛網(wǎng)膜下腔血管，而硬腦膜平均厚度為21.8 um，被膠原纖維包繞，兩者存在明顯的結(jié)構差異。全腦結(jié)構分析發(fā)現(xiàn)SLYM與靜脈竇內(nèi)皮細胞直接接觸，為靜脈竇壁上的蛛網(wǎng)膜下腔絨毛樣結(jié)構。人類皮層組織中也發(fā)現(xiàn)SLYM存在于整個蛛網(wǎng)膜下腔。         進一步分析發(fā)現(xiàn)SLYM厚度為14.2 um,覆蓋蛛網(wǎng)膜下腔血管，而硬腦膜平均厚度為21.8 um，被膠原纖維包繞，兩者存在明顯的結(jié)構差異。全腦結(jié)構分析發(fā)現(xiàn)SLYM與靜脈竇內(nèi)皮細胞直接接觸，為靜脈竇壁上的蛛網(wǎng)膜下腔絨毛樣結(jié)構。人類皮層組織中也發(fā)現(xiàn)SLYM存在于整個蛛網(wǎng)膜下腔。
        Prox1-EGFP小鼠紅色熒光團結(jié)合的1微米微球注入蛛網(wǎng)膜下腔硬膜下淺表隔室，同時在蛛網(wǎng)膜下腔深部隔室內(nèi)注射1微米藍光熒光微球，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些熒光團并沒有互相滲透。此外，滲透性實驗發(fā)現(xiàn)不允許3kDa及以上的分子通過。這就表明SLYM是一種屏障，將蛛網(wǎng)膜下腔空間細分為上淺表層和下深層兩個腔室。
        Prox1-EGFP+ SLYM細胞也表達另一種淋巴標記物PDPN及細胞維A酸結(jié)合蛋白2 (CRABP2) ，表明其作為依賴淋巴樣結(jié)構。進一步的熒光實驗表明SLYM并不表達蛛網(wǎng)膜屏障細胞層的緊密連接主要成分CLDN-11也不表達蛛網(wǎng)膜小梁的標志物淋巴管內(nèi)皮受體1。這些結(jié)果表明SLYM并不是蛛網(wǎng)膜的一部分，而是圍繞著大腦的第四腦膜層。

圖3：SLYM駐留多種免疫細胞

        研究人員通過雙光子顯微鏡發(fā)現(xiàn)SLYM中存在大量的白細胞，而在腹腔注射脂多糖后可明顯增加SLYM中的白細胞聚集，這種異常的聚集也發(fā)現(xiàn)在衰老小鼠中。此外，SLYM中也存在巨噬細胞和樹突狀細胞，這就表明SLYM可作為免疫細胞發(fā)揮作用的關鍵微環(huán)境。

        本文發(fā)現(xiàn)在小鼠和人類大腦中均存在分隔蛛網(wǎng)膜下腔空間的第四層腦膜-SLYM，它包裹著血管，與靜脈竇內(nèi)皮緊密相連，允許腦脊液和靜脈血進行物質(zhì)交換。同時，SLYM駐留多種免疫細胞，為大腦免疫功能屏障和液體運輸功能研究提供全新的視野。
 

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