編碼長(zhǎng)效IL-2突變蛋白的mRNA選擇性激活和擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究

2022年7月5日，Moderna公司的Eric Huang等人在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein（使用脂質(zhì)封裝的編碼長(zhǎng)效 IL-2 突變蛋白的 mRNA 可選擇性激活和擴(kuò)增調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）的研究論文。

圖1
 

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在各種人類自身免疫疾�。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病等）中的數(shù)量和/或功能存在缺陷。增加這些患者的功能性Treg的干預(yù)措施可以改善疾病治療結(jié)果。白細(xì)胞介素2(IL-2)對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)功能和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。IL-2于1983年首次被發(fā)現(xiàn)，1984年迅速轉(zhuǎn)化為臨床治療腎細(xì)胞癌和黑色素瘤的治療方案，1992年獲得批準(zhǔn)并成為第一個(gè)免疫療法。在低劑量下，IL-2可以優(yōu)先刺激Tregs（組成型表達(dá)高親和力IL-2RA亞基）。因此IL-2已經(jīng)在慢性移植物抗宿主病(cGvHD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及其他幾種自身免疫性疾病中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并觀察到了不錯(cuò)的效果。
 

但由于IL-2具有兩種不同親和力的受體IL-2Rα和IL-2Rβ，IL-2也可以通過IL2-Rβ/γ復(fù)合物發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致促炎性非Treg T細(xì)胞的激活，包括所有 T和自然殺傷(NK)淋巴細(xì)胞。因此使用IL-2治療自身免疫疾病需要提高其對(duì) Treg的特異性，通過不穩(wěn)定突變或通過表位掩蔽來減弱IL-2與IL2Rβ的相互作用，增加對(duì)IL2Rα相互作用。
 

為了解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)使用信使RNA(mRNA)來編碼半衰期延長(zhǎng)的人類IL-2突變蛋白(HSA-IL2m)，突變促進(jìn)其對(duì)IL-2Rα的依賴性，使其具有受體選擇性(IL2RA)，并用脂質(zhì)體封裝mRNA并遞送到體內(nèi)，可選擇性激活和擴(kuò)增Treg。
 

研究數(shù)據(jù)表明，在小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，皮下遞送LNP封裝的編碼 HSA-IL2m的mRNA后，在體內(nèi)可選擇性擴(kuò)增和激活Treg。 
 

圖2 用HSA-IL2m處理促進(jìn)了Treg 擴(kuò)增
 

研究者們還進(jìn)一步在移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型和自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中通過脂質(zhì)封裝遞送了HSA-IL2m mRNA，發(fā)現(xiàn)其能夠選擇性的對(duì)Treg持續(xù)激活和擴(kuò)增，從而降低的疾病嚴(yán)重程度。
 

圖3 IL2 突變蛋白在急性 GvHD 和 EAE 小鼠模型中有效
 

綜上所述，該研究表明，脂質(zhì)遞送的 mRNA 編碼的HSA-IL2m，具有治療自身免疫性疾病的潛力。