肝臟sEH調(diào)控血漿在揭示AD疾病進(jìn)程中肝腦軸作用機(jī)制詳解

瀏覽次數(shù)：600　發(fā)布日期：2023-7-7　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH，EPHX2基因編碼）是一種環(huán)氧脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶，廣泛分布于肝、腎、腦等眾多器官中。大腦不能合成不飽和脂肪酸，主要來(lái)源于肝臟。不飽和脂肪酸花生四烯酸(AA)是細(xì)胞膜磷脂的重要組成成分，經(jīng)過(guò)sEH代謝可產(chǎn)生環(huán)氧二十碳三烯酸(EETs，具有5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET四個(gè)同形異構(gòu)體）。敲除EPHX2或抑制EPHX2活性可減弱AD疾病模型中的疾病進(jìn)程。

2023年7月3日深圳大學(xué)、廣州琶洲實(shí)驗(yàn)室朱心紅教授在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示肝臟sEH酶雙向調(diào)控AD疾病中Aβ形成和tau蛋白病變。

1、肝臟sEH調(diào)節(jié)血漿中14,15- EET的水平

研究人員通過(guò)工具小鼠發(fā)現(xiàn)肝臟中sEH酶活性存在年齡相關(guān)性增加，在老年小鼠中增加更為顯著，心臟、肝臟、腎等組織中并不出現(xiàn)這種年齡依賴性變化。相反的是，血漿中14,15-環(huán)氧二十碳三烯酸（14,15-EET）隨著年齡增加其表達(dá)水平下降，這種年齡依賴性的下降也出現(xiàn)AD模型小鼠中。進(jìn)一步檢測(cè)到AD患者血漿中14,15-EET表達(dá)降低，表明肝臟sEH調(diào)節(jié)血漿中14,15- EET的水平。

圖1：肝臟sEH調(diào)節(jié)血漿中14,15- EET的水平

2、肝臟sEH雙向調(diào)控AD疾病進(jìn)程

通過(guò)多個(gè)工具小鼠特異性敲除AD模型小鼠肝臟EPHX2，可顯著增加血漿中14,15-EET水平，運(yùn)動(dòng)皮層、內(nèi)嗅皮層和海馬腦區(qū)Aβ斑塊沉積減少，分子實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)皮層和海馬腦區(qū)Aβ40和Aβ42蛋白水平降低。在新物體認(rèn)知實(shí)驗(yàn)中特異性敲除肝臟EPHX2后AD模型小鼠花費(fèi)更多的時(shí)間接觸新物體，表明敲除肝臟EPHX2在AD模型小鼠中產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。
為進(jìn)一步證實(shí)肝臟EPHX2介導(dǎo)AD疾病進(jìn)程，研究人員在6月齡AD模型小鼠靜脈注射rAAV2/8過(guò)表達(dá)EPHX2病毒，血漿中14,15-EET水平降低，海馬腦區(qū)Aβ斑塊沉積增多，tau蛋白磷酸化水平也增加，記憶和運(yùn)動(dòng)障礙也進(jìn)一步加重。C端淀粉樣前體蛋白APP在AD模型小鼠中下降，過(guò)表達(dá)EPHX2其水平增加，表明肝臟EPHX2在AD疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

圖2：敲除肝臟sEH減緩AD疾病進(jìn)程

3、血漿14,15-EET進(jìn)入大腦促進(jìn)Aβ聚集

已有研究表明14,15-EET可誘導(dǎo)Aβ硝基化并促進(jìn)腦內(nèi)Aβ聚集，那么外周14,15-EET是否通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦促進(jìn)AD進(jìn)程。研究人員在小鼠頸內(nèi)動(dòng)脈注射重氫標(biāo)記的14,15-EET后1分鐘在大腦中被檢測(cè)到，表明14,15-EET可通過(guò)血腦屏障。結(jié)構(gòu)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明14,15-EET可與Aβ發(fā)生結(jié)合。離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)14,15-EET呈劑量依賴性降低AD模型小鼠海馬Aβ形成。
12月齡AD模型小鼠側(cè)腦室注射14,15-EET一周后，大腦可溶性和非可溶性Aβ水平均降低，磷酸化Tau水平也降低，并能顯著改善空間記憶障礙。此外，5月齡AD模型小鼠在注射敲低肝臟EPHX2病毒后，顯著降低運(yùn)動(dòng)皮層和海馬腦區(qū)的Aβ聚集，并改善認(rèn)知功能障礙。