GluN2A調(diào)控氯胺酮的快速抗抑郁作用詳解

 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是一類谷氨酸能受體，包括兩個(gè)必需的GluN1亞基以及GluN2（2A-2D)和GluN3(3A-3B）亞基，具有不同的電生理特征，調(diào)控突觸功能。氯胺酮通過(guò)抑制NMDAR，激活 mTOR、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β)、轉(zhuǎn)錄因子eIF4E等信號(hào)發(fā)揮快速抗抑郁作用。GluN2B廣泛表達(dá)在興奮性和抑制性神經(jīng)元上，抑制其活性后產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明敲除GluN2A具有抗抑郁作用，但具體機(jī)制未知。

2023年9月14日中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所陳椰林 、耿泱研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章揭示了GluN2A調(diào)控氯胺酮的快速抗抑郁作用。

1、氯胺酮的抗抑郁作用依賴于GluN2A

研究人員通過(guò)系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GluN2A敲除小鼠在絕望反應(yīng)（強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)）中的不動(dòng)時(shí)間減少。在皮質(zhì)酮誘發(fā)野生型小鼠出現(xiàn)糖水偏好障礙，但在敲除GluN2A后并不出現(xiàn)這種快感缺失障礙。NMDAR通道阻斷劑MK-801或氯胺酮可顯著減少?gòu)?qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間減少，這種抗抑郁作用并不出現(xiàn)在GluN2A敲除小鼠中。有意思的是，腹腔注射GluN2B拮抗劑或經(jīng)典的抗抑郁藥物氟西汀均減少野生型小鼠和GluN2A敲除小鼠在強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，表明氯胺酮的抗抑郁作用依賴于GluN2A。

圖1：氯胺酮的抗抑郁作用依賴于GluN2A

2、敲除興奮性神經(jīng)元GluN2A發(fā)揮抗抑郁作用

考慮到GluN2A表達(dá)在興奮性和抑制性神經(jīng)元上，通過(guò)基因工具小鼠分別敲除興奮性和抑制性神經(jīng)元GluN2A，發(fā)現(xiàn)敲除抑制性神經(jīng)元GluN2A后并不引起在強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的絕望反應(yīng)，但在敲除興奮性神經(jīng)元GluN2A后可顯著降低強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，表現(xiàn)為抗抑郁作用。利用病毒載體工具特異性敲除成年小鼠海馬腦區(qū)GluN2A后也發(fā)揮類似的抗抑郁作用。

以往研究發(fā)現(xiàn)GluN2B可能通過(guò)影響興奮性或抑制性突觸發(fā)揮抗抑郁作用，那么GluN2A是否也存在類似的作用機(jī)制？通過(guò)電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，GluN2A敲除小鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元興奮性突觸后電流和抑制性突觸后電流并未發(fā)生變化，表明敲除GluN2A并不影響興奮性或抑制性突觸傳遞功能。

圖2：敲除興奮性神經(jīng)元GluN2A發(fā)揮抗抑郁作用

3、氯胺酮通過(guò)抑制GluN2A活性發(fā)揮抗抑郁作用

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除GluN2A增加海馬錐體神經(jīng)元內(nèi)在興奮性，不影響中間能神經(jīng)元放電活動(dòng)，表明GluN2A特異性調(diào)控興奮性神經(jīng)元放電活動(dòng)。MK-801或氯胺酮可增加野生型小鼠海馬錐體神經(jīng)元內(nèi)在興奮性，但這種增強(qiáng)效應(yīng)不出現(xiàn)在GluN2A敲除小鼠中，表明MK-801或氯胺酮可通過(guò)抑制GluN2A活性進(jìn)而促進(jìn)錐體神經(jīng)元內(nèi)在興奮性發(fā)揮抗抑郁作用。

圖3：氯胺酮通過(guò)抑制GluN2A活性發(fā)揮抗抑郁作用

總結(jié)

本文揭示了氯胺酮通過(guò)抑制GluN2A活性，特異性快速增強(qiáng)海馬興奮性神經(jīng)元內(nèi)在興奮性發(fā)揮抗抑郁作用。

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