文獻(xiàn)解析：揭秘膽汁酸在全身代謝和免疫穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控作用
膽汁酸（Bile acids, BAs）是由膽固醇經(jīng)肝臟合成的類固醇物質(zhì)，能與血漿蛋白結(jié)合并進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而分布到全身各器官（如腸道、大腦、心臟等）。早在2008年賈偉教授即在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表前瞻性的綜述【1】，提出腸道菌群是肥胖、糖尿病、消化道腫瘤及神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)靶點(diǎn)。2017年，賈偉教授研究團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上發(fā)表綜述【2】，系統(tǒng)介紹了膽汁酸和腸道菌之間的相互作用以及對(duì)消化道腫瘤發(fā)生的影響，提出消化道的炎癥和癌癥發(fā)生可以通過調(diào)節(jié)腸道菌、調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)從而達(dá)到腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡以及修復(fù)FXR信號(hào)因子等機(jī)制來有效的控制。2019年，賈偉教授與上海中醫(yī)藥大學(xué)李后開研究員,美國杜克大學(xué)腦科學(xué)研究院的Rima KaddurahDaouk教授聯(lián)合在Medicinal Research Reviews對(duì)阿爾茨海默病與肝性腦病發(fā)病中的腸道菌群紊亂、外周與中樞膽汁酸、膽固醇代謝異常等共性機(jī)制進(jìn)行了闡述【3】，提出了“腸道菌群-膽汁酸-腦”關(guān)系軸可能是AD/肝性腦病發(fā)病及干預(yù)靶標(biāo)的假說。2020年，賈偉教授研究團(tuán)隊(duì)在Protein&Cell綜述深度總結(jié)了BAs合成途徑（尤其是替代途徑）的最新研究進(jìn)展【4】，替代合成通路中產(chǎn)生的非-12-OH BAs和羥化固醇將激活各組織中多個(gè)核和膜受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，指出非12-OH BAs將最終調(diào)節(jié)肥胖、T2DM、NAFLD、NASH、肝癌等疾病進(jìn)展，同時(shí)探討了BA替代合成途徑在治療代謝性疾病中的前景。綜上，賈偉教授研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)膽汁酸對(duì)肥胖、糖尿病、消化道腫瘤及阿茲海默等神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了深度的重磅研究與綜述總結(jié)。
2023年8月，賈偉/鄭曉皎教授團(tuán)隊(duì)在SCIENCE CHINA Life Sciences上發(fā)表了題為“Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了膽汁酸在全身各個(gè)器官的代謝和免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的作用，為基于膽汁酸的疾病靶向治療指明了未來的研究方向【5】。
膽汁酸在營養(yǎng)吸收中起著至關(guān)重要的作用，并作為脂質(zhì)、葡萄糖代謝和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。BAs通過腸肝循環(huán)被合成、代謝、再吸收，一部分進(jìn)入血管循環(huán)并全身分布。在腸肝循環(huán)中，膽汁酸濃度較高，其在營養(yǎng)吸收、代謝調(diào)節(jié)和能量穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮重要作用。除肝腸外的其他器官中，雖然膽汁酸濃度極低，但在代謝和免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面扮演關(guān)鍵的信號(hào)分子角色。本文綜述BAs介導(dǎo)的代謝和免疫調(diào)節(jié)的全身效應(yīng)，包括大腦、心臟、肝臟、腸道、眼睛、皮膚、脂肪組織和肌肉。
在大多數(shù)組織中，BAs作為具有自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌功能的信號(hào)分子，在全身范圍內(nèi)發(fā)揮代謝和免疫調(diào)節(jié)作用。BAs直接通過BA轉(zhuǎn)運(yùn)體運(yùn)輸并與核BA受體相互作用，或與細(xì)胞表面受體G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合，觸發(fā)各種第二信使的產(chǎn)生。BAs還通過其誘導(dǎo)的腸肝激素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子間接與細(xì)胞相互作用。
圖1. 膽汁酸作為具有旁分泌和內(nèi)分泌功能的信號(hào)分子調(diào)節(jié)全身代謝和免疫
膽汁酸的肝外合成
據(jù)報(bào)道，肝臟是主要表達(dá)初級(jí)BA合成酶的器官，如細(xì)胞色素P450 7A1 (CYP7A1)、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1等至少17種肝酶。此外，腸道細(xì)菌還通過解偶聯(lián)和7α-去羥基化等化學(xué)修飾，將初級(jí)BAs轉(zhuǎn)化為次級(jí)BAs。尚不清晰肝腸外的其他器官能否從頭合成膽汁酸，但有證據(jù)表明大腦、腎上腺、巨噬細(xì)胞等可能參與膽汁酸的替代合成途徑。例如，膽固醇可通過腎上腺和巨噬細(xì)胞中的CYP27A1或大腦中的CYP46A1和CYP39A1生成羥固醇。羥固醇不僅可以作為肝臟內(nèi)合成初級(jí)膽汁酸的底物，而且如同膽汁酸在膽固醇代謝中扮演重要的信號(hào)分子角色。因此，充分理解膽汁酸在不同組織器官中的合成、代謝和信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化具有關(guān)鍵意義。
圖2. 腸肝系統(tǒng)、大腦和腎上腺都參與BAs合成
膽汁酸調(diào)節(jié)糖脂、能量代謝
在腸肝及肝外組織中，膽汁酸通過FXR、TGR5、PXR、VDR、SP1PR2、RORγt等受體調(diào)節(jié)代謝和免疫并維持全身穩(wěn)態(tài)。如BAs通過FXR或表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)傳遞信號(hào)，激活糖原合成酶的主要調(diào)節(jié)因子糖原合成酶激酶3 (GSK3)，增加肝糖原的生成和儲(chǔ)存，從而降低血糖水平。賈偉教授團(tuán)隊(duì)此前研究表明，回腸中豬膽酸類（HCAs）可以同時(shí)激活TGR5和抑制FXR，促進(jìn)腸道GLP-1的合成和分泌，降低血糖【6】。
BAs在調(diào)節(jié)甘油三酯（TG）和膽固醇代謝中起關(guān)鍵作用。它們以FXR小異二聚體伴侶(SHP)依賴的方式，通過抑制脂肪酸和TG合成的主要調(diào)節(jié)因子來抑制脂肪生成。FXR激活還通過調(diào)節(jié)載脂蛋白CII (ApoCII)、ApoCIII和極低密度脂蛋白(VLDL)受體的表達(dá)，促進(jìn)TG水解并幫助TG從血清中清除。BAs還調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的其他關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子如過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPARα)和丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)。賈偉教授團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)抑制腸道FXR導(dǎo)致肝臟合成和糞便排泄BAs增加，從而有效降低血液和肝臟中的膽固醇水平【7】。另外，BAs還可以激活TGR5 -cAMP-蛋白激酶A (PKA)通路，調(diào)節(jié)能量消耗。
圖3. 膽汁酸信號(hào)通路對(duì)肝腸代謝-免疫的調(diào)控作用
膽汁酸調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫
BAs通過與各種免疫細(xì)胞的相互作用和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生影響免疫系統(tǒng)。先天免疫細(xì)胞表達(dá)BA受體促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生或影響原代適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化，適應(yīng)性免疫細(xì)胞中BA受體的激活會(huì)產(chǎn)生促炎或抗炎反應(yīng)。BAs與免疫系統(tǒng)的相互作用在越來越受到全身BAs信號(hào)研究的關(guān)注。
FXR在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT) 等多種免疫細(xì)胞中表達(dá)。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中FXR的激活可以抑制toll樣受體9 (TLR9)依賴性的促炎反應(yīng)；此外，F(xiàn)XR可調(diào)節(jié)腸道DCs從分化簇單核細(xì)胞到成熟DCs的分化；NKT細(xì)胞中FXR的激活可抑制骨橋蛋白、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生。
另外，免疫細(xì)胞中TGR5受體通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)依賴機(jī)制抑制促炎NF-κB信號(hào)通路，減少促炎細(xì)胞因子IL-6, IL-8, TNF-α的產(chǎn)生。TGR5還通過降低M1巨噬細(xì)胞中TNF、IFN-γ、IL-6和IL-1β的分泌，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞分化，從而調(diào)節(jié)經(jīng)典活化M1巨噬細(xì)胞和交替活化M2巨噬細(xì)胞的分化。
次級(jí)BAs如石膽酸(LCA)及衍生物3-oxoLCA、isoalloLCA和isoDCA在調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化，特別是Th17和Treg分化中起關(guān)鍵作用。
BAs的免疫調(diào)節(jié)作用也可進(jìn)行肝臟腫瘤生長(zhǎng)的監(jiān)測(cè)，初級(jí)和次級(jí)BAs的比例失調(diào)與肝癌的發(fā)生有關(guān)。據(jù)報(bào)道，次級(jí)BAs抑制Cys-X-Cys趨化因子配體16(CXCL16)的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟NKT細(xì)胞的積累減少，而肝臟NKT細(xì)胞中的CXCR6在抗原刺激下增加IFN-γ的產(chǎn)生可抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，通過去羥基化活性調(diào)節(jié)腸道菌群維持BAs的平衡是有前景的癌癥治療策略。
膽汁酸和腸肝軸
肝臟和腸道是BA作用的主要部位。FXR受體通過抑制肝細(xì)胞中CYP7A1和CYP8B1的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)BA的合成，控制BAs和磷脂進(jìn)入膽汁，還通過ASBT、有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α(OSTα)和OSTβ調(diào)節(jié)肝臟和腸細(xì)胞對(duì)BAs的攝取。此外，腸細(xì)胞中FXR的激活促進(jìn)FGF15/19激素的釋放，進(jìn)而通過ERK信號(hào)通路抑制肝臟中BAs的產(chǎn)生。肝臟中BAs-FXR信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂肪生成、糖異生、糖原合成和胰島素敏感性等各種代謝過程。BA-肝臟代謝相互作用的失調(diào)與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝癌(HCC)進(jìn)展有關(guān)，激活肝臟FXR是治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潛在手段。
在小腸中，腸道菌群產(chǎn)生的膽鹽水解酶（BSH）可將結(jié)合型BAs代謝為非結(jié)合型BAs。當(dāng)腸道BSH活性受到抑制，結(jié)合型BAs水平升高，抑制腸道FXR和下游FGF15/19成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4 (FGFR4)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致經(jīng)典和替代BAs合成途徑的關(guān)鍵肝臟基因上調(diào)。同時(shí)，肝臟中CDCA生成增加，促進(jìn)肝臟FXR-SHP信號(hào)通路，抑制經(jīng)典途徑的BAs合成酶CYP8B1。最終，腸道FXR-FGF15信號(hào)和肝臟FXR-SHP信號(hào)的共同作用導(dǎo)致肝臟CYP7B1表達(dá)增加，膽固醇水平降低，糞便BAs排泄增加，從而改善NAFLD病理生理。
圖4. 茶褐素通過BA-肝臟代謝降低膽固醇水平（圖源：Huang et al., 2019).）
膽汁酸與大腦
研究顯示，血液、腦脊液(CSF)和大腦中BAs的水平和組成在神經(jīng)系和腦部疾�。ㄈ绨柎暮Ｄ�、帕金森病、抑郁、肝性腦病）中發(fā)生改變。
幾乎所有的BA受體如TGR5、FXR、LXR、PXR、VDR和S1PR2都在大腦中表達(dá)，主要在大腦皮層、海馬和下丘腦區(qū)域。TGR5屬于神經(jīng)類固醇受體，TGR5內(nèi)源性激動(dòng)劑TUDCA或UDCA和半合成BA INT777通過與TGR5結(jié)合，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用。FXR具有更強(qiáng)的促炎作用，而作為TGR5激動(dòng)劑的TUDCA和UDCA也是FXR拮抗劑。因此，這些BAs在大腦中的有益作用或因其同時(shí)調(diào)控TGR5和FXR，深入理解不同BA受體之間復(fù)雜相互作用，有助于通過特異性激活或抑制某些受體靶向治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
另外，BAs可以促進(jìn)腸L細(xì)胞和胰腺α細(xì)胞中GLP-1和肽YY (PYY)等激素的釋放從而影響大腦，通過體循環(huán)或迷走神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)與大腦信號(hào)相互作用。本研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，腸L細(xì)胞中HCA通過TGR5-cAMP信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)GLP-1分泌，或通過FXR調(diào)節(jié)胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)GLP-1產(chǎn)生；FGF15/19也到達(dá)大腦并控制中樞代謝活動(dòng)如減少食物消耗和調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。綜上，通過BA-TGR5/FXR軸激活腸道、肝臟和神經(jīng)元激素的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，形成了全身代謝的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機(jī)制。
圖5. 膽汁酸信號(hào)通路對(duì)全身器官的代謝-免疫的調(diào)控作用
膽汁酸調(diào)節(jié)心臟功能
心血管組織中可表達(dá)如TGR5、FXR和PXR等BAs受體，空腹血清總BAs水平與冠心病(CHD)嚴(yán)重程度密切相關(guān)。臨床研究表明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者BA的產(chǎn)生和循環(huán)減少，導(dǎo)致血清膽固醇水平升高，加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，CHD患者比健康人的BA糞便排泄水平較高。通過釋放BA到結(jié)腸促進(jìn)BA的產(chǎn)生或激活FXR，可加速膽固醇代謝和清除，并抑制動(dòng)脈粥樣硬化，BAs還可通過TGR5調(diào)節(jié)心臟的傳導(dǎo)和收縮功能。
膽汁酸影響胰島素分泌
在胰腺中，BAs直接或間接地促進(jìn)胰島素釋放。TGR5和FXR均由胰腺細(xì)胞表達(dá)，胰腺β細(xì)胞中的BA-TGR5和BA-FXR信號(hào)通路促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，胰腺α細(xì)胞可通過膽汁酸-TGR5-GLP-1促進(jìn)β細(xì)胞的旁分泌作用以刺激胰島素分泌。此外，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的FXR和TGR5促進(jìn)腸促激素分泌，通過作用于胰腺β細(xì)胞調(diào)節(jié)胰島素分泌。
膽汁酸影響脂肪組織和肌肉能量消耗
脂肪組織表達(dá)FXR和TGR5兩種BAs受體，有助于維持健康的脂質(zhì)和葡萄糖水平。FXR通過增加PPAR活性和阻斷Wnt/b-catenin通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，在控制成骨細(xì)胞/脂肪細(xì)胞平衡中起作用。BA通過FXR調(diào)節(jié)白色脂肪組織和骨骼肌的外周胰島素敏感性。褐色脂肪組織(BAT)和肌肉中的TGR5可能影響白色脂肪功能，CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β (C/EBPβ)依賴性抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到白色脂肪組織和增加能量消耗。因此，TGR5被認(rèn)為是一個(gè)治療肥胖的潛在靶點(diǎn)。
膽汁酸與皮膚炎癥
血脂異常是脂蛋白代謝異常的表現(xiàn)，西方飲食導(dǎo)致皮膚中產(chǎn)生IL-17A的T細(xì)胞積累，導(dǎo)致C-C趨化因子受體6 (CCR6)依賴的牛皮癬樣炎癥。BA通過促使皮膚中IL-23的表達(dá)誘發(fā)銀屑病。
TGR5在背根神經(jīng)節(jié)外周神經(jīng)元中表達(dá)，其激活誘導(dǎo)瘙癢神經(jīng)肽遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致急性瘙癢反應(yīng)。FXR激動(dòng)劑如奧貝膽酸(OCA)，也可引發(fā)瘙癢。盡管深入機(jī)制尚有待探索，這些研究顯示了BA代謝、微生物和免疫之間的相互作用及潛在的治療價(jià)值。
次級(jí)膽汁酸調(diào)節(jié)自身免疫性葡萄膜炎
腸道微生態(tài)失調(diào)在自身免疫性葡萄膜炎的免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用。腸道BA池的恢復(fù)可通過減少DC中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制Th1和Th17細(xì)胞增殖及IL-17和IFN-γ的分泌來緩解自身免疫性葡萄膜炎。腸道微生物群產(chǎn)生的次級(jí)BAs可激活TGR5來抑制人單核細(xì)胞源性DC的激活獲得有效治療。
膽汁酸代謝調(diào)節(jié)臨床治療
膽汁酸在不同疾病的多種組織調(diào)節(jié)代謝平衡和免疫，操縱膽汁酸池及其受體h活性可能是一種全新的治療選擇。
BA通過反饋機(jī)制影響膽汁酸組成和濃度促進(jìn)膽汁酸腸肝循環(huán)。抑制腸道BA重吸收減少循環(huán)BA池，導(dǎo)致FGF19水平降低，膽固醇轉(zhuǎn)化為BA增加，血清膽固醇水平降低。UDCA和TUDCA能夠促進(jìn)膽汁分泌，并已經(jīng)用于臨床治療。本綜述總結(jié)了膽汁酸的膜受體和核受體在組織和細(xì)胞分布，梳理了相關(guān)天然或合成配體。關(guān)于FXR在肝臟和腸道中激活仍存在爭(zhēng)議，或受機(jī)體微環(huán)境影響。另外，通過糞菌移植、共生菌群傳遞、基因工程菌等方式可調(diào)節(jié)腸道菌群從而影響膽汁酸結(jié)構(gòu)及代謝，為BAs臨床治療提供新思路。
小結(jié)
本綜述總結(jié)了起源于腸肝循環(huán)并擴(kuò)展到外周器官的BAs調(diào)節(jié)的代謝和免疫穩(wěn)態(tài)過程，強(qiáng)調(diào)了膽汁酸作為外周組織信號(hào)分子的重要性，并提出腸-肝軸作為潛在藥物靶點(diǎn)的觀點(diǎn)，但基于膽汁酸的肝-腸軸有效安全的治療仍值得進(jìn)一步研究。BAs的研究重點(diǎn)將繼續(xù)探索BAs在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下與其他器官之間復(fù)雜的相互作用，開發(fā)基于代謝性、神經(jīng)精神性、免疫性等眾多疾病的新型藥物治療方法具有重大前景。
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針對(duì)膽汁酸譜，麥特繪譜基于外標(biāo)+同位素內(nèi)標(biāo)可靶向定量檢測(cè)65+種膽汁酸及其衍生物。目前，膽汁酸檢測(cè)技術(shù)已協(xié)助發(fā)表客戶文章50余篇，包含Cell Metabolism, Nature Communications, Nature Aging, Advanced Science, Microbiome, Science Advances, Diabetes Care等期刊；成果涵蓋肝病、腸病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、衰老、腫瘤/癌癥、畜牧動(dòng)物、中藥藥效等研究領(lǐng)域。
往期回顧
1. Cell Metabolism | 豬膽酸類再顯神通！賈偉/鄭曉皎/賈偉平等揭示豬去氧膽酸通過調(diào)控腸肝軸治療NAFLD的新機(jī)制
2. Advanced Science | 胃膽汁酸-微生物促進(jìn)膽汁反流性胃癌發(fā)生新機(jī)制
3. Nature Communications | 腸道菌-膽汁酸代謝作用有效減輕節(jié)食后體重反彈
