禁食促進T細胞歸巢改善自身免疫疾病機制詳解

2024年1月5日中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部占成團隊在Nature Neuroscience期刊發(fā)表了題為“Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，限制性攝食可激活腦干VLM中的兒茶酚胺能神經(jīng)元（簡稱VLM-CA），通過促進T細胞歸巢，抑制免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠T細胞的激活、增殖和分化，進而改善自身免疫疾病。

為了研究限制性攝食對VLM-CA神經(jīng)元活動的影響，使用Fos2A-iCreER:Ai14小鼠禁食24小時后對神經(jīng)元活性進行檢測，發(fā)現(xiàn)禁食明顯增加VLM-CA神經(jīng)元活性。與自由進食的小鼠相比，限制性攝食小鼠骨髓中T細胞顯著多，而血液、脾臟、淋巴結(jié)中的T細胞顯著減少。使用Caspase-3消融VLM-CA神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)限制性攝食導致的T細胞歸巢現(xiàn)象。而使用化學遺傳學激活VLM-CA神經(jīng)元，則促進T細胞歸巢現(xiàn)象，抑制T細胞的活化，并減少免疫細胞在大腦中的浸潤。

圖1：消融VLM-CA神經(jīng)元逆轉(zhuǎn)限制性攝食導致的T細胞歸巢

二、激活VLM-CA神經(jīng)元通過CXCR4/CXCL12信號通路驅(qū)動T細胞歸巢

為了研究骨髓T細胞數(shù)量的變化是否是細胞遷移所引起，研究人員將熒光染料標記的脾細胞靜脈注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，激活VLM-CA神經(jīng)元后轉(zhuǎn)移到骨髓的T細胞明顯增加，而血液、脾臟和淋巴結(jié)的T細胞顯著減少。對骨髓的免疫細胞進行測序分析，發(fā)現(xiàn)激活VLM-CA神經(jīng)元顯著增加T細胞的CXCR4的表達，注射CXCR4的拮抗劑能阻斷激活VLM-CA神經(jīng)元引起的T細胞歸巢。此外使用CXCL12條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除CXCL12后，激活VLM-CA神經(jīng)元也不能驅(qū)動T細胞歸巢。

圖2：激活VLM-CA神經(jīng)元通過CXCR4/CXCL12信號通路驅(qū)動T細胞歸巢

三、激活VLM-CA神經(jīng)元可改善EAE模型小鼠的炎癥反應

為了確定限制性攝食在治療自身免疫疾病中的作用，研究人員持續(xù)性激活自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型小鼠的VLM-CA神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)可以減少小鼠脊髓中致病性T細胞亞群（CD4+、CD8+、Th1和Th17），改善小鼠的神經(jīng)炎癥反應、并增加EAE模型小鼠的存活率。此外，激活VLM-CA神經(jīng)元也可改善皮膚炎癥小鼠模型和mBSA誘導的遲發(fā)型超敏反應（DTH）小鼠模型的炎癥反應。

圖3：激活VLM-CA神經(jīng)元可改善EAE模型小鼠的炎癥反應

四、結(jié)論

本文發(fā)現(xiàn)限制性攝食可通過激活感知饑餓的VLM-CA神經(jīng)元，上調(diào)CXCR 4/CXCL 12信號通路，驅(qū)動T細胞到骨髓的歸巢，進而抑制自身免疫性炎癥。以VLM-CA神經(jīng)元為靶標，開發(fā)出特異性調(diào)節(jié)其活性的安全手段，有望促進自身免疫性疾病和過度炎癥性疾病的治療。

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