LPS與TLRs信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制關(guān)系闡述

Yang和Kircchning分別用轉(zhuǎn)化的方法來(lái)研究TLRs的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)化了TLR4的人胚胎腎細(xì)胞系293細(xì)胞中，TLR4與未知配體（很可能是含有LPS的一個(gè)復(fù)合物）結(jié)合能引起NF-kB活化。上述2個(gè)研究小組用相似的方法確立了TLR4在LPS引起的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中所處的環(huán)節(jié)。但是對(duì)TLR2的看法兩者分歧很大。

Yang等觀察到TLR2能與LPS直接微弱的結(jié)合，但是Kircchning觀察到的結(jié)果是否定的。兩者的分歧近來(lái)逐漸明朗，在對(duì)LPS無(wú)反應(yīng)性的中國(guó)倉(cāng)鼠及其卵巢細(xì)胞的基因分析中發(fā)現(xiàn)TLR2的閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生的TLR2沒(méi)有胞內(nèi)區(qū)，但是對(duì)LPS還有反應(yīng)。在TLR2基因敲除小鼠純合子體內(nèi)，LPS引起的信號(hào)傳導(dǎo)完全不受影響。相應(yīng)的TLR4基因敲除小鼠純合子則表現(xiàn)出經(jīng)典的LPS位點(diǎn)突變表現(xiàn)。因此可以說(shuō)TLR2與LPS引起的信號(hào)傳導(dǎo)途徑無(wú)關(guān)，同時(shí)更增加了TLR4作為L(zhǎng)PS模式識(shí)別受體的可能性。有些實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果是陰性的，可能與所選擇的細(xì)胞系有關(guān)。

Du.X等發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中，TLR4在受到LPS刺激時(shí)，可以將信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入胞內(nèi)。TLR4的高度表達(dá)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)LPS的敏感性得以大幅度增高，這也可以說(shuō)明TLR4是LPS信號(hào)傳入胞內(nèi)的一個(gè)限制性環(huán)節(jié)。最近又發(fā)現(xiàn)一種外分泌蛋白MD-2與TLR4有親和力；如果二者共同轉(zhuǎn)化到293細(xì)胞株中，轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞株對(duì)LPS的反應(yīng)十分明顯，這提示TLR4可能還需要其他蛋白構(gòu)成復(fù)合物來(lái)共同作為L(zhǎng)PS的模式識(shí)別受體。

Schwandner等發(fā)現(xiàn)TLR2在對(duì)脂磷壁酸﹑肽聚糖等革蘭陽(yáng)性菌的組成成分有重要作用，在TLR2基因敲除小鼠細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。是否不同的病原相關(guān)模式分子是通過(guò)不同的TLRs家族成員進(jìn)行識(shí)別尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

上述情況基本可以確立TLR4至少是革蘭陰性菌LPS模式識(shí)別受體的一個(gè)部分，且在由LPS引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入胞內(nèi)的過(guò)程中起重要作用。其傳導(dǎo)途徑如圖6-1所示。