細(xì)菌生物膜通過肺腦感覺神經(jīng)元改變肺部細(xì)菌感染后疾病癥狀詳解

2024年3月18日加拿大卡爾加里大學(xué)Bryan G. Yipp團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表文章揭示了在肺部細(xì)菌感染后EPS通過掩蓋肺TRPV1陽性感覺神經(jīng)元通過TLR4識(shí)別LPS的能力，并將信號(hào)傳遞給室旁核CRH陽性神經(jīng)元，最終改變感染后的疾病癥狀。

1、EPS通過掩蓋LPS不易被TLR4識(shí)別發(fā)揮改變肺炎疾病癥狀的作用

研究人員通過工程改造EPS陽性和EPS陰性P.aeruginosa兩種菌株，其中前者可產(chǎn)生Pel和Psl，后者則無法產(chǎn)生。EPS陽性和EPS陰性P.aeruginosa感染后小鼠均出現(xiàn)疾病癥狀和體溫過低，但EPS陰性P.aeruginosa引起的癥狀更加明顯。在EPS陰性P.aeruginosa感染小鼠中，雄性小鼠疾病癥狀比雌性更為嚴(yán)重。

EPS通過隱藏脂多糖(LPS)來幫助細(xì)菌逃避宿主免疫監(jiān)測(cè)，這個(gè)過程依賴于LPS受體Toll 樣受體 4(TLR4）。敲除TLR4可顯著緩解EPS陰性P.aeruginosa感染后引起的疾病癥狀，并能恢復(fù)體溫，減少炎癥因子IL-1α、IL-1β、TNFα的水平，但對(duì)EPS陽性P.aeruginosa感染幾乎無影響，表明EPS通過掩蓋LPS不易被TLR4識(shí)別發(fā)揮改變疾病癥狀的作用。

圖1：EPS陰性P.aeruginosa感染小鼠疾病癥狀更加嚴(yán)重

2、肺感覺神經(jīng)元通過LPS-TLR4信號(hào)調(diào)控肺炎疾病癥狀

TRPV1通道的感覺覺傳入神經(jīng)元在肺上皮細(xì)胞中表達(dá)。EPS陽性和EPS陰性P.aeruginosa感染后均能增加肺組織降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平。單獨(dú)的LPS刺激能夠誘發(fā)出類似于EPS陰性P.aeruginosa感染的疾病癥狀和體溫下降，在特異性敲除TRPV1陽性神經(jīng)元TLR4可緩解上述癥狀。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LPS可誘發(fā)TPRV1功能敏化，在敲除TLR4后可阻斷這種敏化的發(fā)生。在野生型小鼠和RPV1陽性神經(jīng)元TLR4敲除小鼠中EPS陽性P.aeruginosa誘發(fā)的疾病癥狀嚴(yán)重程度并無差異，但在PS陰性P.aeruginosa肺炎中敲除TLR4可緩解癥狀。通過病毒工具特異性敲除肺組織TRPV1陽性神經(jīng)元TLR4也能緩解EPS陰性P.aeruginosa感染后引起的疾病癥狀。

圖2、肺感覺神經(jīng)元通過LPS-TLR4信號(hào)調(diào)控肺炎疾病癥狀

3、室旁核CRH陽性神經(jīng)元調(diào)控肺炎疾病癥狀

孤束核(NTS)通過迷走神經(jīng)節(jié)將信號(hào)傳遞到下丘腦室旁核(PVN)，整合環(huán)境刺激，啟動(dòng)應(yīng)激反應(yīng)，并改變行為。EPS陽性和EPS陰性P.aeruginosa感染均能激活PVN腦區(qū)神經(jīng)元活性。此外，腹腔注射LPS或肺灌注LPS均能激活PVN腦區(qū)神經(jīng)元活性，免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活的神經(jīng)元主要是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH)陽性神經(jīng)元。CRH受體拮抗劑或化學(xué)遺傳學(xué)抑制PVN腦區(qū)CRH陽性神經(jīng)元活性可顯著改善EPS陰性P.aeruginosa感染的疾病癥狀。

圖3：室旁核CRH陽性神經(jīng)元調(diào)控肺炎疾病癥狀

總結(jié)：本文揭示了作為細(xì)菌生物膜，EPS可包裹細(xì)菌，降低肺組織TRPV1陽性感覺神經(jīng)元依賴于TLR4監(jiān)測(cè)LPS的能力；EPS缺失后肺組織TRPV1陽性感覺神經(jīng)元監(jiān)測(cè)LPS的能力增強(qiáng)，加重肺炎癥狀。

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