文獻(xiàn)解析：腫瘤代謝研究新知

導(dǎo)讀聚焦

本期導(dǎo)讀匯聚了多項(xiàng)腫瘤代謝研究，從多角度展現(xiàn)了代謝過(guò)程如何影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和干預(yù)機(jī)制：

1. 活性內(nèi)源性代謝物

色氨酸途徑的犬尿氨酸（Kyn）促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌HNSCC的增殖和轉(zhuǎn)移（Cancer Communications）；中樞代謝物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐藥腫瘤中過(guò)表達(dá)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)模仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎機(jī)制來(lái)逃避抗腫瘤免疫（Cancer Cell）；�；悄懰嵬ㄟ^(guò)誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞的積累來(lái)加速癌癥轉(zhuǎn)移（Cell Metabolism）。

2. 線粒體代謝

MYG1通過(guò)其在細(xì)胞核和線粒體中的協(xié)同作用促進(jìn)結(jié)直腸癌的糖酵解和腫瘤進(jìn)展（Nature Communications）；在腫瘤研究之外，肝臟再生過(guò)程中，肝臟利用其代謝的不靈活性，通過(guò)脂質(zhì)積累，抑制線粒體電子傳遞鏈ETC功能障礙的肝細(xì)胞的增殖，以保護(hù)肝臟健康（Science）。

 

導(dǎo)讀目錄

1. Cancer Communications | 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的代謝景觀揭示kynurenine/Siglec-15作為一種新的免疫逃逸機(jī)制

2. Cell Metabolism | 失調(diào)的生物鐘通過(guò)腸道微生物群引起髓源性抑制細(xì)胞的積累來(lái)加速癌癥轉(zhuǎn)移

3. Science | 線粒體代謝的不靈活性保護(hù)再生肝臟健康

4. Nature Chemical Biology | 腫瘤再生細(xì)胞通過(guò)PCK2依賴的磷脂重塑逃避鐵死亡

5. Cancer Cell | 腫瘤細(xì)胞通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)富集代謝物促進(jìn)免疫突觸形成

6. Immunity | 禁食可改善NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫

7. Cell Metabolism | 致癌脂肪酸氧化對(duì)睡眠不足患者晝夜節(jié)律的影響

8. Nature Communications | MYG1通過(guò)核-線粒體協(xié)作驅(qū)動(dòng)糖酵解和結(jié)直腸癌的發(fā)展

 

資源領(lǐng)取

本期導(dǎo)讀文獻(xiàn)原文，請(qǐng)?jiān)诠�眾�?hào)后臺(tái)回復(fù)“2024年6月繪譜導(dǎo)讀”，即可獲取資源鏈接。

 

01

Cancer Communications | 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的代謝景觀揭示kynurenine/Siglec-15作為一種新的免疫逃逸機(jī)制

代謝重編程和免疫逃逸是癌癥的兩個(gè)標(biāo)志，代謝紊亂如何在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中驅(qū)動(dòng)免疫逃逸尚不清楚。因此本研究的目的是探討HNSCC的代謝景觀及其驅(qū)動(dòng)免疫逃逸的機(jī)制。

1. 對(duì)69例HNSCC患者的腫瘤組織以及鄰近正常組織進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）檢測(cè)分析。結(jié)果表明，氨基酸是主要的差異代謝物類別，并且甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和色氨酸等幾種氨基酸途徑顯著富集。在HNSCC患者腫瘤組織中，參與色氨酸途徑的犬尿氨酸（Kyn）含量增加，且倍數(shù)差異變化最顯著。ROC分析結(jié)果證明Kyn對(duì)HNSCC有很好的診斷效能。

2. 體外和體內(nèi)研究表明Kyn促進(jìn)了HNSCC的增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤來(lái)源的Kyn被轉(zhuǎn)移到CD8+T細(xì)胞中，誘導(dǎo)T細(xì)胞功能衰竭，阻斷Kyn轉(zhuǎn)運(yùn)體恢復(fù)其殺傷活性。小鼠體內(nèi)靶向芳香烴受體（AhR）可降低Kyn介導(dǎo)的免疫抑制性受體Siglec-15表達(dá)，促進(jìn)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和殺傷能力。

3. 設(shè)計(jì)了創(chuàng)新的納米顆粒載體來(lái)遞送Siglec-15小干擾RNA（siS15），靶向siglece -15可以顯著提高PD-1抗體的治療效果，從而為后續(xù)的臨床治療提供了新的治療策略。

4. 在HNSCC患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)siglece-15與HNSCC組織中AhR表達(dá)及CD8+PD-1+T細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Zhang XY, et al. Metabolic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs a novel kynurenine/Siglec-15 axis in immune escape. Cancer Commun (Lond). 2024

 

02

Cell Metabolism | 失調(diào)的生物鐘通過(guò)腸道微生物群引起髓源性抑制細(xì)胞的積累來(lái)加速癌癥轉(zhuǎn)移

髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）不僅可以直接促進(jìn)免疫逃逸，還可以幫助腫瘤侵襲。生物節(jié)律平衡是哺乳動(dòng)物應(yīng)對(duì)外部環(huán)境的關(guān)鍵內(nèi)在機(jī)制，生物節(jié)律異常與許多疾病密切相關(guān)。然而，MDSCs、晝夜節(jié)律與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的相互作用及對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的影響尚不清楚。本研究將中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的中樞時(shí)鐘與腫瘤環(huán)境中的MDSCs聯(lián)系起來(lái)，通過(guò)腸道微生物群及其衍生代謝物控制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，揭示了癌癥轉(zhuǎn)移的內(nèi)在機(jī)制。

1. 連續(xù)4.5天定時(shí)監(jiān)測(cè)148例無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌（CRC）患者、115例有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的CRC患者和80例肺癌患者的體溫變化，結(jié)果表明無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移CRC患者體溫波動(dòng)表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CRC患者和肺癌患者體溫波動(dòng)無(wú)節(jié)律性。

2. 構(gòu)建多種節(jié)律紊亂小鼠模型，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂可誘導(dǎo)小鼠肺中MDSCs和功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞的積累，促進(jìn)結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移。

3. 16S DNA和宏基因組測(cè)序結(jié)果表明，節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群失調(diào)會(huì)誘導(dǎo)MDSCs在肺部的積累，促進(jìn)了CRC的肺部轉(zhuǎn)移。

4. 非靶代謝組學(xué)和膽汁酸代謝組學(xué)分析表明，節(jié)律紊亂小鼠�；撬崮懰幔═CA）豐度高于對(duì)照小鼠。在抗生素治療后，節(jié)律紊亂小鼠的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移明顯減輕，但給予TCA會(huì)導(dǎo)致CRC肺轉(zhuǎn)移加重。進(jìn)一步檢測(cè)臨床轉(zhuǎn)移性CRC患者血清TCA水平，發(fā)現(xiàn)其水平顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移CRC患者和健康個(gè)體。

5. 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TCA通過(guò)增強(qiáng)靶基因H3K4的單甲基化，在表觀遺傳層面促進(jìn)MDSCs的免疫抑制功能和糖酵解，并在蛋白質(zhì)水平上抑制E3泛素連接酶（CHIP）介導(dǎo)的 PDL1泛素化。

參考文獻(xiàn)

Liu JL, et al. Dysfunctional circadian clock accelerates cancer metastasis by intestinal microbiota triggering accumulation of myeloid-derived suppressor cells. Cell Metab. 2024

 

03

Science | 線粒體代謝的不靈活性保護(hù)再生肝臟健康

線粒體電子傳遞鏈(ETC)功能障礙常見(jiàn)于獲得性人類疾病，包括代謝相關(guān)的肝臟疾病。在肝再生過(guò)程中，增殖的肝細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)并允許適應(yīng)性增加的細(xì)胞更容易對(duì)再生器官的組成做出貢獻(xiàn)。本研究通過(guò)線粒體代謝譜和同位素示蹤技術(shù)研究了肝細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和再生條件下的代謝反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)電子傳輸鏈(ETC)功能障礙的肝細(xì)胞的增殖受到抑制，這種代謝不靈活性可以被小鼠肝臟用來(lái)促進(jìn)增殖細(xì)胞群體的整體健康。

1. 線粒體代謝組檢測(cè)顯示，在肝臟再生過(guò)程中脂肪酸和酮體的水平增加，且不同區(qū)域線粒體的脂肪酸與酮體的上調(diào)比例與區(qū)域再生能力呈現(xiàn)正相關(guān)。此外，在肝臟再生過(guò)程中，利用[U-13C]棕櫚酸同位素示蹤（代謝流），檢測(cè)到大量M+2的β羥基丁酸及帶有標(biāo)記的TCA循環(huán)產(chǎn)物，此外還觀察到顯著增加的M+2乙酰輔酶A。以上結(jié)果提示，在肝臟再生過(guò)程中其脂肪代謝能力上升。

2. 分別構(gòu)建線粒體復(fù)合物Ⅰ~Ⅴ等位基因限制性敲除的小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)肝臟切除術(shù)后僅有敲除Ndufa9（復(fù)合物Ⅰ）和Cox10（復(fù)合物Ⅴ）的小鼠存活，但后者的肝臟無(wú)法再生，且發(fā)生脂肪堆積。

3. 進(jìn)一步對(duì)Cox10敲除小鼠的肝臟進(jìn)行代謝組檢測(cè)和CHIP-seq，發(fā)現(xiàn)乙酰輔酶A及組蛋白乙�；�水平下降，導(dǎo)致與細(xì)胞周期有關(guān)的基因表達(dá)下降，進(jìn)而影響肝臟再生；此外，通過(guò)[U-13C]葡萄糖及[U-13C]乙酸鈉同位素示蹤（代謝流），發(fā)現(xiàn)在電子傳遞鏈功能障礙的背景下，脂肪酸的積累通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）的表達(dá)，阻止了丙酮酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步加劇了代謝不靈活性。

參考文獻(xiàn)

Wang X, Menezes CJ, Jia Y,  et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration. Science. 2024.

 

04

Nature Chemical Biology | 腫瘤再生細(xì)胞通過(guò)PCK2依賴的磷脂重塑逃避鐵死亡

 

腫瘤干細(xì)胞是一類可自我更新、具有高度致瘤性的癌細(xì)胞亞群，對(duì)各種抗癌治療具有抗性；鐵死亡是一種鐵依賴的、以膜磷脂多不飽和脂肪酸鏈過(guò)氧化為核心的細(xì)胞死亡方式。然而，腫瘤干細(xì)胞是否通過(guò)耐受鐵死亡來(lái)介導(dǎo)放療抵抗尚不清楚。本研究通過(guò)定量質(zhì)譜檢測(cè)、脂質(zhì)組學(xué)、氧化還原脂質(zhì)組學(xué)及基因編輯等技術(shù)，闡釋了腫瘤再生細(xì)胞通過(guò)重塑膜磷脂耐受鐵死亡進(jìn)而抵抗腫瘤放化療的機(jī)制，揭示了線粒體及線粒體代謝酶PCK2在調(diào)控腫瘤細(xì)胞ACSL4相關(guān)磷脂重塑中的關(guān)鍵作用。

1. 研究首先通過(guò)3D纖維軟膠培養(yǎng)模型篩選和富集了具有干性特征的腫瘤再生細(xì)胞（TRCs）。氧化還原脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤再生細(xì)胞可通過(guò)降低鐵死亡敏感性來(lái)逃避放療。

2. 隨后通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)TRCs的PUFA-PLs顯著降低，進(jìn)一步篩選聚焦長(zhǎng)鏈脂酰CoA合成酶ACSL4。磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)合3種底物與ACSL4的結(jié)合實(shí)驗(yàn)揭示了T679號(hào)位點(diǎn)的磷酸化對(duì)于維持ACSL4酶活性至關(guān)重要，并決定了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

3. 試圖尋找調(diào)節(jié)ACSL4 T679磷酸化的關(guān)鍵激酶或磷酸酶。定量質(zhì)譜分析篩選出一種參與糖異生的激酶PCK2，siRNA 轉(zhuǎn)染、免疫熒光、細(xì)胞組分分析、免疫共沉淀、WB和體外激酶試驗(yàn)均證明了PCK2可以直接磷酸化ACSL4。

4. 最后確定調(diào)節(jié)PCK2表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。SiRNA轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)僅敲低STAT3可消除TRC中的PCK2下調(diào)，泛素化蛋白質(zhì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TRC中PCK2的泛素化水平增加。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、免疫沉淀和免疫印跡分析等結(jié)果證實(shí)，轉(zhuǎn)錄因子STAT3的激活在調(diào)節(jié)PCK2表達(dá)中至關(guān)重要，因此導(dǎo)致TRC對(duì)鐵死亡敏感性降低。

參考文獻(xiàn)

Li Z, Xu ZM, Chen WP, et al. Tumor-repopulating cells evade ferroptosis via PCK2-dependent phospholipid remodeling. Nat Chem Biol. 2024.

 

05

Cancer Cell | 腫瘤細(xì)胞通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)富集代謝物促進(jìn)免疫突觸形成

腫瘤細(xì)胞為了生存，通常會(huì)采用各種策略來(lái)逃避免疫監(jiān)視。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）具有多種抑制免疫反應(yīng)的功能。目前腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否有相似的免疫抑制機(jī)制尚不清楚。本研究通過(guò)多組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)CNS富集的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶8樣蛋白（NAT8L）及其代謝物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐藥腫瘤中過(guò)表達(dá)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)模仿中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎機(jī)制來(lái)逃避抗腫瘤免疫，NAT8L和NAA是增強(qiáng)抗癌藥物療效的潛在靶點(diǎn)。

1. 通過(guò)代謝組學(xué)分析表明，在耐藥腫瘤中，最顯著的代謝途徑是丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，其中N-乙酰天冬氨酸（NAA）、N-乙酰天冬氨酸谷氨酸（NAAG）和天冬氨酸（NAA的主要前體）含量較高。轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶8樣蛋白（NAT8L），即NAA的合成酶，是耐藥腫瘤樣本中上調(diào)最多的基因之一。

2. 使用藥物親和反應(yīng)靶標(biāo)穩(wěn)定性（DARTS）方法對(duì)未經(jīng)NAA處理和經(jīng)NAA處理的NK細(xì)胞的細(xì)胞裂解物進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)lamin A蛋白是73種NAA結(jié)合候選蛋白中最富集的蛋白之一。

3. 通過(guò)western blotting和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）驗(yàn)證了NAA處理的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中l(wèi)amin A-K542的乙酰化，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中K542乙�；�的lamin A蛋白的水平與腫瘤組織中NAT8L的水平呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Li Y, Huang M, Wang M, et al. Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite. Cancer Cell. 2024.

 

06

Immunity | 禁食可改善NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫

自然殺傷細(xì)胞（NK）是循環(huán)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，在宿主對(duì)抗癌癥的免疫中起關(guān)鍵作用。禁食與改善癌癥預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)禁食小鼠脾臟中的NK細(xì)胞通過(guò)脂肪酸和糖皮質(zhì)激素濃度的升高進(jìn)行代謝重組，通過(guò)增加Cpt1a酶的表達(dá)來(lái)增加脂肪酸代謝，Cpt1a的缺失會(huì)損害NK細(xì)胞的存活和功能。本研究揭示了飲食限制和優(yōu)化的先天免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系，有可能提高免疫療法的效果。

1. 對(duì)隨意飲食和禁食小鼠的NK細(xì)胞和總CD8+T細(xì)胞進(jìn)行了全面的細(xì)胞能量代謝分析，結(jié)果顯示，兩種細(xì)胞的糖酵解能力都出現(xiàn)了顯著下降，僅在禁食的小鼠NK細(xì)胞中觀察到了OXPHOS（氧化磷酸化）能力的維持。

2. 使用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)對(duì)控制飲食（CFD）和自由飲食小鼠的NK細(xì)胞進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CFD組NK細(xì)胞中脂肪酸代謝基因呈現(xiàn)上調(diào)的趨勢(shì)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，參與脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶編碼基因，如Cpt1a，其表達(dá)量增加；同時(shí)，與糖酵解過(guò)程相關(guān)的基因Ldha的表達(dá)量減少。

3. 將成熟的CD45.1表達(dá)的脾臟NK細(xì)胞轉(zhuǎn)移到CD45.2表達(dá)的受體小鼠中，發(fā)現(xiàn)禁食后脾臟和血液中的NK細(xì)胞數(shù)量減少，骨髓中數(shù)量增加。使用iNkp46tdTomato小鼠模型，標(biāo)記成熟的外周NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)禁食期間NK細(xì)胞重新分布到骨髓中。

參考文獻(xiàn)

Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. 2024.

 

07

Cell Metabolism | 致癌脂肪酸氧化對(duì)睡眠不足患者晝夜節(jié)律的影響

生物鐘紊亂是現(xiàn)代生活方式的一個(gè)顯著特征，睡眠不足（Sleep deficiency, SD）會(huì)破壞生物鐘，觸發(fā)包括免疫功能障礙、代謝紊亂等多種病理過(guò)程，改變了包括葡萄糖、谷氨酸、膽汁酸和脂質(zhì)代謝在內(nèi)的多種代謝過(guò)程的振蕩。然而，代謝重構(gòu)如何感應(yīng)節(jié)律紊亂并影響SD增強(qiáng)的癌癥發(fā)展尚不清楚。本研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析，揭示了脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation, FAO）作為生物鐘的感應(yīng)器，將SD誘導(dǎo)的生物鐘紊亂與肺腫瘤發(fā)生的腫瘤代謝信號(hào)聯(lián)系起來(lái)。

1. 將小鼠肺組織（對(duì)照組和SD處理組）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示，對(duì)照組的FAQ基因表現(xiàn)出節(jié)律模式，而SD處理組織的FAO基因顯著紊亂。代謝組結(jié)果表明，SD組肺組織的振蕩脂質(zhì)代謝物數(shù)量顯著減少。這些表明FAO在基因表達(dá)和代謝功能水平上能感知到SD誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律紊亂，進(jìn)一步研究證實(shí)FAO在SD增強(qiáng)的肺癌發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。

2. 通過(guò)轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)ACSL1蛋白是SD誘導(dǎo)FAO節(jié)律紊亂從而促進(jìn)肺癌發(fā)展的關(guān)鍵分子。進(jìn)一步探索機(jī)制，發(fā)現(xiàn)SD導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂使CLOCK蛋白失調(diào)，從而引起ACSL1的過(guò)度激活，后者將PA轉(zhuǎn)化為PA-CoA，PA-CoA進(jìn)而刺激FAO促進(jìn)肺癌腫瘤的生長(zhǎng)。

3. 在SD條件下，對(duì)腫瘤小鼠進(jìn)行給藥實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)定時(shí)給予β-內(nèi)啡肽能夠重置CLOCK和ACSL1的節(jié)律表達(dá)，從而緩解SD增強(qiáng)的腫瘤發(fā)生，也許能作為一種潛在的腫瘤療法。

參考文獻(xiàn)

Peng et al., Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis. Cell Metabolism. 2024

 

08

Nature Communications | MYG1通過(guò)核-線粒體協(xié)作驅(qū)動(dòng)糖酵解和結(jié)直腸癌的發(fā)展

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤。腫瘤的代謝重構(gòu)是其在復(fù)雜應(yīng)激條件下生存的關(guān)鍵策略，但在結(jié)直腸癌中的分子機(jī)制尚不完全清楚。MYG1是一種3′-5′ RNA外切酶，在細(xì)胞線粒體功能中扮演重要角色。本研究旨在闡明MYG1如何通過(guò)其在細(xì)胞核和線粒體中的協(xié)同作用，獨(dú)立于其外切酶活性，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的糖酵解和腫瘤進(jìn)展。

1. 通過(guò)測(cè)量MYG1在結(jié)直腸癌和配對(duì)的正常粘膜樣本中的表達(dá)水平，研究發(fā)現(xiàn)MYG1在CRC中的表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的MYG1促進(jìn)了糖酵解和CRC的進(jìn)展，而這一作用與其外切酶活性無(wú)關(guān)。

2. MYG1在核和線粒體中均有功能。進(jìn)一步研究1中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)核內(nèi)的MYG1能夠招募HSP90/GSK3β復(fù)合體，進(jìn)而促進(jìn)PKM2的磷酸化，增加其穩(wěn)定性。PKM2作為一種關(guān)鍵的糖酵解酶，其轉(zhuǎn)錄激活了MYC，并推動(dòng)了MYC介導(dǎo)的糖酵解。同時(shí)，c-Myc也能轉(zhuǎn)錄上調(diào)MYG1的表達(dá)，形成了一個(gè)正反饋循環(huán)，推動(dòng)CRC的發(fā)展。另一方面，線粒體內(nèi)的MYG1則抑制了氧化磷酸化（OXPHOS），并阻止了細(xì)胞色素C（Cyt c）從線粒體的釋放，抑制了細(xì)胞凋亡。

3. 在臨床層面，攜帶KRAS突變的CRC患者表現(xiàn)出MYG1的高表達(dá)，并與高水平的糖酵解和較差的預(yù)后相關(guān)。因此，針對(duì)MYG1的治療可能擾亂CRC的代謝平衡，并為CRC的診斷和治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Chen, J., Duan, S., et al. MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear mitochondrial collaboration. Nature Communications. 2024

END