腦體互作研究前沿技術(shù)詳解

神經(jīng)元形成了一個(gè)綜合網(wǎng)絡(luò)，包含諸多重要的通信線路，在協(xié)調(diào)我們對外部世界和內(nèi)部狀態(tài)感知的同時(shí)，編排眾多生物過程。許多學(xué)科都越來越重視神經(jīng)系統(tǒng)與各種生理系統(tǒng)或軀體軸線之間的雙向互動(dòng)。腦-體互作研究也成為目前國際的熱門領(lǐng)域，國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)日趨成熟。

 

腦體互作研究前沿技術(shù)——生物活體內(nèi)小分子篇

01、微透析神經(jīng)遞質(zhì)取樣分析技術(shù)

用于生物活體腦部、血管和全身各部位的動(dòng)態(tài)微量生化取樣（各種小分子物質(zhì)包括藥物、神經(jīng)遞質(zhì)等），監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)的同時(shí)，具有活體連續(xù)取樣、動(dòng)態(tài)觀察、定量分析、采樣量小、組織損傷輕等特點(diǎn)�？梢詰�(yīng)用于藥理學(xué)、毒理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、記錄行為學(xué)參數(shù)、記錄生理學(xué)參數(shù)，給藥并同時(shí)監(jiān)測。

文獻(xiàn)：

1.Wollam J, Solomon M, Villescaz C, Lanier M, Evans S, Bacon C, Freeman D, Vasquez A, Vest A, Napora J, Charlot B, Cavarlez C, Kim A, Dvorak L, Selfridge B, Huang L, Nevarez A, Dedman H, Brooks J, Frischbutter S, Metz M, Serhan N, Gaudenzio N, Timony G, Martinborough E, Boehm MF, Viswanath V. Inhibition of Mast Cell Degranulation by Novel Small Molecule MRGPRX2 Antagonists. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul 4:S0091-6749(24)00675-4.

 

2.Epub ahead of print. PMID: 38971540 Wollam J, Solomon M, Villescaz C, Lanier M, Evans S, Bacon C, Freeman D, Vasquez A, Vest A, Napora J, Charlot B, Cavarlez C, Kim A, Dvorak L, Selfridge B, Huang L, Nevarez A, Dedman H, Brooks J, Frischbutter S, Metz M, Serhan N, Gaudenzio N, Timony G, Martinborough E, Boehm MF, Viswanath V. Inhibition of Mast Cell Degranulation by Novel Small Molecule MRGPRX2 Antagonists. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul 4:S0091-6749(24)00675-4.

 

3.Shi HJ, Xue YR, Shao H, Wei C, Liu T, He J, Yang YH, Wang HM, Li N, Ren SQ, Chang L, Wang Z, Zhu LJ. Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviours. Brain. 2024 May 3:awae143.

 

02、活體腦化學(xué)物質(zhì)實(shí)時(shí)分析技術(shù)

在清醒動(dòng)物活體狀態(tài)下，可以原位實(shí)時(shí)檢測多種腦化學(xué)物質(zhì)，如：維生素C，多巴胺，腎上腺素，氫氣，過氧化氫，氧氣，硫化氫，鉀離子，鈣離子，PH等，對電極尖端進(jìn)行修飾，可實(shí)現(xiàn)特異性監(jiān)測，適用于藥物研究、神經(jīng)科學(xué)，生物醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域。

文獻(xiàn)：

1.活體腦化學(xué)物質(zhì)實(shí)時(shí)分析系統(tǒng)[J].中國科學(xué)院院刊,2023,38(Z1):130.

 

2.CHENG, HANJUN, LI, LIJUAN, ZHANG, MEINING, et al. Recent advances on in vivo analysis of ascorbic acid in brain functions[J]. TrAC: Trends in Analytical Chemistry,2018,109247-259.

 

3.趙麗君,鄭衛(wèi),毛蘭群. 離子選擇性電極在腦神經(jīng)化學(xué)活體分析中的研究進(jìn)展[J]. 分析化學(xué),2019,47(10):1480-1491.

 

 

 

腦體互作研究前沿技術(shù)——生物電信號(hào)記錄分析篇

 

01、在體多通道電生理技術(shù)

可以將神經(jīng)元的胞外高頻的動(dòng)作電位信號(hào)以及記錄電極所在腦區(qū)的局部場電位信號(hào)實(shí)時(shí)采集出來，通過信號(hào)放大，把幾微伏的腦電信號(hào)放大到幾伏，信號(hào)傳輸?shù)接?jì)算機(jī)中，通過軟件分析所有信號(hào)，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)分析，為腦中群體神經(jīng)元編碼、存儲(chǔ)和提取神經(jīng)信息提供了時(shí)間上的同步，也反映了大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息處理的不同活動(dòng)模式�？刹杉�多種神經(jīng)元信號(hào)，原始寬波段信號(hào)Raw data；神經(jīng)元放電Spike；局部場電位LFP�？梢暂p松實(shí)現(xiàn)對自由活動(dòng)的嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)信號(hào)采集的同時(shí)，實(shí)時(shí)同步記錄動(dòng)物頭部的微弱行為變化，并能夠與行為學(xué)、光遺傳、電刺激有效結(jié)合開展實(shí)驗(yàn)。

文獻(xiàn)：

1.Kuga, N., Nakayama, R., Morikawa, S. et al. Hippocampal sharp wave ripples underlie stress susceptibility in male mice. Nat Commun 14, 2105 (2023).

 

2.Zhuo L, Pang K, Dai J, Wu B, Wang J, Xu H, Yang S, Liu Z, Niu R, Yu P, Wang W. The neurophysiological mechanisms of medial prefrontal-perirhinal cortex circuit mediating temporal order memory decline in early stage of AD rats. Neurobiol Dis. 2024 Sep;199:106584.

 

3.Brogna, Christian et al. “First Human In Vivo Neuroelectrophysiology Recordings of Uncrossed Dentatothalamocortical White-Matter Connections: On the Fast Tract.” Neurology vol. 99,8 (2022): 332-335.

 

02、癲癇睡眠腦電采集分析技術(shù)

記錄自由活動(dòng)狀態(tài)下小鼠的睡眠、癲癇和認(rèn)知行為時(shí)的神經(jīng)電活動(dòng)以及電生理信號(hào)采集。能夠收集、處理和分析各種類型的生理信號(hào)(例如場電位，腦電，肌電，心電等)以及加速度傳感器運(yùn)動(dòng)信號(hào)，并且能夠和包括行為學(xué)設(shè)備、光遺傳刺激和電刺激系統(tǒng)和視頻同步系統(tǒng)配套使用。用于神經(jīng)環(huán)路、認(rèn)知學(xué)習(xí)、情緒、社交行為、神經(jīng)疾病、疼痛、藥理毒理、腦機(jī)接口等睡眠/癲癇腦電數(shù)據(jù)、 LFP數(shù)據(jù)的分析。

文獻(xiàn)：

1.Kon, K., Ode, K.L., Mano, T. et al. Cortical parvalbumin neurons are responsible for homeostatic sleep rebound through CaMKII activation. Nat Commun
15, 6054 (2024).

 

2.Giri, B., Kinsky, N., Kaya, U. et al. Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay. Nature 630, 935–942 (2024). 

 

3.Liu, Danqian, and Yang Dan. “A Motor Theory of Sleep-Wake Control: Arousal-Action Circuit.” Annual review of neuroscience vol. 42 (2019): 27-46. 

 

 

03、高通量離體微電極（MEA）系統(tǒng)

微電極陣列（MEA）系統(tǒng)是一種新的多電極記錄技術(shù)，可用于研究細(xì)胞間或同一組織多位點(diǎn)間的電信號(hào)通信和連接。單個(gè)微電極可記錄覆蓋在上方的神經(jīng)元等樣本個(gè)體電活動(dòng)，可以檢測細(xì)胞元-細(xì)胞元間的聯(lián)系或網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，可以通過孔內(nèi)多電極同時(shí)記錄而被感知，每一個(gè)電極都可進(jìn)行細(xì)胞外記錄（也可作為刺激電極），優(yōu)勢是在不需要微操等輔助設(shè)備的情況下，能夠同時(shí)記錄一群細(xì)胞并且支持長達(dá)數(shù)天的觀察�？梢酝ㄟ^檢測動(dòng)作電位的發(fā)放頻率來反映神經(jīng)元的功能�？梢詼y量神經(jīng)元間突觸建立帶來的的放電同步性，毫秒畢現(xiàn)，還可以顯示細(xì)胞的興奮性在時(shí)空上的差異導(dǎo)致的網(wǎng)絡(luò)放電震蕩。用于神神經(jīng)疾病及機(jī)制研究，神經(jīng)類器官發(fā)育及疾病模型研究，神經(jīng)毒理包括原代/ipsc神經(jīng)細(xì)胞，斑馬魚等研究，肌肉運(yùn)動(dòng)方向、神經(jīng)肌肉接頭研究以及視網(wǎng)膜功能研究，視網(wǎng)膜疾病研究。

文獻(xiàn)：

1.In Vitro Pain Assay Using Human iPSC-Derived Sensory Neurons and Microelectrode Array.Odawara A, Shibata M, Ishibashi Y, Nagafuku N, Matsuda N, Suzuki I.Toxicol Sci. 2022 Jun 28;188(1):131-141.

 

2.Past, Present, and Future of Neuronal Models In Vitro.Keller JM, Frega M.Adv Neurobiol. 2019;22:3-17.

 

3.Using Human-Induced Pluripotent Stem Cell Derived Neurons on Microelectrode Arrays to Model Neurological Disease: A Review.Lv S, He E, Luo J, Liu Y, Liang W, Xu S, Zhang K, Yang Y, Wang M, Song Y, Wu Y, Cai X.Adv Sci (Weinh). 2023 Nov;10(33):e2301828.

 

4.In vitro Models for Seizure-Liability Testing Using Induced Pluripotent Stem Cells.Grainger AI, King MC, Nagel DA, Parri HR, Coleman MD, Hill EJ.Front Neurosci. 2018 Aug 31;12:590

 

 

 

腦體互作研究前沿技術(shù)——光電調(diào)控技術(shù)篇
 

01、光調(diào)控?zé)晒庑盘?hào)記錄分析技術(shù)

光遺傳技術(shù)：把光學(xué)（Optic）和遺傳學(xué)（Gnentics）結(jié)合起來，通過基因工程技術(shù)，讓特定類型神經(jīng)元或細(xì)胞表達(dá)光敏感蛋白，并通過特定波長的光來調(diào)控光敏感蛋白的開啟，從而調(diào)控神經(jīng)元或細(xì)胞狀態(tài)的技術(shù)。光纖記錄技術(shù)（Fiber Photometry）是基于鈣離子濃度變化的熒光強(qiáng)度檢測技術(shù)，被廣泛用于檢測特定神經(jīng)元的活動(dòng)情況。應(yīng)用于帕金森、癲癇、阿爾茲海默癥、抑郁癥、精神分裂癥等各類神經(jīng)精神類疾病研究、學(xué)習(xí)記憶、情緒情感、神經(jīng)環(huán)路等研究領(lǐng)域。

文獻(xiàn)：

1.Guo, J., Wu, Y., Gong, Z., Chen, X., Cao, F., Kala, S. & Sun, L. (2022). Photonic nanojet‐mediated optogenetics. Advanced Science, 9(12), 2104140.

 

2.Zhao, S., & Tong, W. (2023). An Optogenetics-based Approach to Regulate Colonic Contractions by Modulating the Activity of the Interstitial Cells of Cajal in Mice. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 29(3), 388.

 

02、全植入式無線光電刺激技術(shù)

適用于給予清醒動(dòng)物活體狀態(tài)下無線刺激。將植入體固定到特定位點(diǎn)，其末端含有的超微型LED或者刺激電極能無線控制給予大小鼠、兔、猴等多種動(dòng)物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)光電刺激，可用于活體動(dòng)物胃、心臟、肝臟等器官，以及坐骨神經(jīng)、迷走神經(jīng)、脊髓等外周神經(jīng)系統(tǒng)的光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，或者電刺激實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物放置在充電盒中即可無線無干擾充電，可以重復(fù)放電和重復(fù)使用。與外部設(shè)備連用，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)刺激與記錄。應(yīng)用于神經(jīng)與外周器官相互作用、疼痛、泌尿、針灸、麻醉等研究領(lǐng)域。

文獻(xiàn)：

1.Agirman G, Yu KB, Hsiao EY. Signaling inflammation across the gut-brain axis. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1087-1092.

 

2.Park SI, Brenner DS, Shin G, Morgan CD, Copits BA, Chung HU, Pullen MY, Noh KN, Davidson S, Oh SJ, Yoon J, Jang KI, Samineni VK, Norman M, Grajales-Reyes JG, Vogt SK, Sundaram SS, Wilson KM, Ha JS, Xu R, Pan T, Kim TI, Huang Y, Montana MC, Golden JP, Bruchas MR, Gereau RW 4th, Rogers JA. Soft, stretchable, fully implantable miniaturized optoelectronic systems for wireless optogenetics. Nat Biotechnol. 2015 Dec;33(12):1280-1286.

 

03、全植入式生理信號(hào)遙測及刺激技術(shù)

主要應(yīng)用在生物學(xué)領(lǐng)域，特別是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床研究中的生理參數(shù)監(jiān)測方面。該系統(tǒng)能夠長時(shí)間、實(shí)時(shí)地監(jiān)測實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如小鼠、大鼠、狗、猴等）的多種生理參數(shù)，包括但不限于心電、腦電、體溫、血壓、動(dòng)脈壓、靜脈壓、左室壓、眼壓、膀胱壓、腎壓等。此外，還可以對實(shí)驗(yàn)部位提供光遺傳刺激或電刺激。全植入式的設(shè)計(jì)允許動(dòng)物在籠內(nèi)自由活動(dòng)，無需人工監(jiān)管，從而減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物維護(hù)成本。具有無線充電、無線通訊、無線檢測、待機(jī)時(shí)間長（6個(gè)月）等特點(diǎn)。該系統(tǒng)不僅可用于科學(xué)研究，還可用于醫(yī)學(xué)和診斷領(lǐng)域，如監(jiān)測病人的生理狀況等。全植入式可充電生理信號(hào)遙測系統(tǒng)通過其實(shí)時(shí)、高效、高精度的生理參數(shù)監(jiān)測功能，為生物學(xué)領(lǐng)域的研究提供了強(qiáng)有力的支持，并在醫(yī)學(xué)和診斷領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

文獻(xiàn)：

1.Hsueh, Brian et al. “Cardiogenic control of affective behavioural state.” Nature vol. 615,7951 (2023): 292-299.

 

2.Mohanta, Sarajo K et al. “Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis.” Nature vol. 605,7908 (2022): 152-159.

 

04、超微型頭戴式顯微成像技術(shù)

頭戴式超微型顯微成像系統(tǒng)是一種先進(jìn)的科研工具，可在清醒的自由運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物頭上進(jìn)行鈣成像或神經(jīng)遞質(zhì)檢測，其在神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域具有顯著的作用。用于神經(jīng)活動(dòng)觀測、鈣信號(hào)記錄、在體實(shí)驗(yàn)、深腦成像。

文獻(xiàn)：

1.陳銘. 清醒動(dòng)物深部腦區(qū)多模式光學(xué)成像方法研究[D]. 湖北:華中科技大學(xué),2019.

 

2.付強(qiáng),張智淼,趙尚男,等.微型頭戴式單光子熒光顯微成像技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國光學(xué)(中英文),2023,16(05):1010-1021.

 

 

 

腦體互作研究前沿技術(shù)——行為學(xué)分析篇

 

01、AI精細(xì)行為實(shí)時(shí)分析系統(tǒng)

基于人工智能及深度學(xué)習(xí)技術(shù)，通過多視角相機(jī)和三維行為采集設(shè)備，該系統(tǒng)能夠全方位無死角地獲取目標(biāo)對象的三維運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)，解決了身體遮擋和視野盲區(qū)的問題。利用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)和算法，系統(tǒng)能夠?qū)崟r(shí)追蹤目標(biāo)對象的多個(gè)身體部位，如鼻子、眼睛、四肢等，實(shí)現(xiàn)高精度的3D骨架重建。分別從不同角度觀測動(dòng)物的行為，實(shí)時(shí)擬合出動(dòng)物的3D以及2D模型，并分析出動(dòng)物行為的精細(xì)變化，并實(shí)時(shí)給出信號(hào)，進(jìn)行外部干預(yù)，形成一個(gè)閉環(huán)的行為判斷，行為干預(yù)的過程。為疾病模型，行為研究提供重要的判斷及及時(shí)干預(yù)的技術(shù)方法。

 

02、高精度眼動(dòng)追蹤系統(tǒng)

眼動(dòng)追蹤，是指通過測量眼睛的注視點(diǎn)的位置或者眼球相對頭部的運(yùn)動(dòng)而實(shí)現(xiàn)對眼球運(yùn)動(dòng)的追蹤。眼動(dòng)儀是一種能夠跟蹤測量眼球位置及眼球運(yùn)動(dòng)信息的一種設(shè)備，在視覺系統(tǒng)、心理學(xué)、認(rèn)知語言學(xué)的研究中有廣泛的應(yīng)用。目前眼動(dòng)追蹤有多種方法，其中最常用的無創(chuàng)手段是通過視頻拍攝設(shè)備來獲取眼睛的位置。眼動(dòng)系統(tǒng)可以記錄動(dòng)物眼球運(yùn)動(dòng)和瞳孔變化，并實(shí)時(shí)圖像處理，提取眼動(dòng)數(shù)據(jù)，以反映動(dòng)物的覺醒、情緒、認(rèn)知狀況。配備有完整的圖像采集、實(shí)時(shí)處理、數(shù)據(jù)分析軟件，軟件可定制。可協(xié)同神經(jīng)電生理、雙光子成像、在體膜片鉗等位置固定的實(shí)驗(yàn)儀器使用�？梢詰�(yīng)用于心理學(xué)與神經(jīng)科學(xué)，人因工廠，教育研究，臨床研究等領(lǐng)域。

文獻(xiàn)：

1.Adler FH & Fliegelman (1934). Influence of fixation on the visual acuity. Arch. Ophthalmology 12, 475.

 

2.Buswell, G.T. (1922). Fundamental reading habits: A study of their development. Chicago, IL: University of Chicago Press.

 

3.Buswell G.T. (1935). How People Look at Pictures. Chicago: Univ. Chicago Press 137–55. Hillsdale, NJ: Erlbaum

 

4.Buswell, G.T. (1937). How adults read. Chicago, IL: University of Chicago Press.Carpenter, Roger H.S.; Movements of the Eyes (2nd ed.). Pion Ltd, London, 1988. ISBN 0-85086-109-8.

 

5.Cornsweet TN, Crane HD. (1973) Accurate two-dimensional eye tracker using first and fourth Purkinje images. J Opt Soc Am. 63, 921–8.

 

6.Cornsweet TN. (1958). New technique for the measurement of small eye movements. JOSA 48, 808–811.

 

7.Deubel, H. & Schneider, W.X. (1996) Saccade target selection and object recognition: Evidence for a common attentional mechanism. Vision Research, 36, 1827–1837.

 

8.Duchowski, A. T., "A Breadth-First Survey of Eye Tracking Applications", Behavior Research Methods, Instruments, & Computers (BRMIC), 34(4), November 2002, pp. 455–470.

 

9.Eizenman M, Hallett PE, Frecker RC. (1985). Power spectra for ocular drift and tremor. Vision Res. 25, 1635–40

 

10.Ferguson RD (1998). Servo tracking system utilizing phase-sensitive detection of reflectance variations. US Patent # 5,767,941

 

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