青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化限制成年視覺皮層神經(jīng)元可塑性研究詳解

在小鼠的視覺皮層中經(jīng)驗(yàn)依賴的神經(jīng)元可塑性有一個(gè)明確的關(guān)鍵期，視覺皮層內(nèi)髓鞘形成的時(shí)間與該關(guān)鍵期的關(guān)閉的時(shí)間相一致。但是目前視覺體驗(yàn)、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化和神經(jīng)元功能之間的聯(lián)系并不清楚。

2024年8月21日，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的 Jonah R. Chan在nature上發(fā)表題為“Oligodendrocytes and myelin limit neuronal plasticity in visual cortex”的研究論文，發(fā)現(xiàn)青春期感覺剝奪抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化，進(jìn)而增強(qiáng)增強(qiáng)成年視覺皮層功能神經(jīng)元的可塑性。

1、青春期視覺體驗(yàn)調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化

將少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）表達(dá)誘導(dǎo)性 Cre 的小鼠品系（NG2CreER）與 Cre 依賴性報(bào)告基因（tau-mGFP）小鼠雜交，通過 mGFP 的表達(dá)識(shí)別新生成的少突膠質(zhì)細(xì)胞�？p合4周齡的NG2CreER:tau-mGFP小鼠使其單眼失明10天，統(tǒng)計(jì)視覺皮層中的少突膠質(zhì)細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)單眼剝奪眼的對(duì)側(cè)視覺皮層中新形成的OPCs和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mGFP+MBP+）的數(shù)量減少，新生成的前髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量無明顯差異。提示青春期視覺剝奪影響視覺皮層中少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。

圖1、青春期視覺剝奪影響視覺皮層中少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟

2、青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘化維持成年期視覺皮層的功能

通過構(gòu)建Pdgfra-creER:MyrfFl/Fl （MYRF cKO）小鼠，特異性敲除少突膠質(zhì)細(xì)胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子 MYRF。為抑制青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞的形成，在MYRF cKO小鼠出生后第10-14天注射他莫昔芬來阻止OPC的分化，發(fā)現(xiàn)4-8周齡的小鼠成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少。使用光學(xué)成像技術(shù)是視覺皮層神經(jīng)元反應(yīng)性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)成年MYRF cKO小鼠在單眼剝奪后，視覺皮層對(duì)剝奪眼的反應(yīng)顯著降低，而對(duì)照組小鼠對(duì)剝奪眼的反應(yīng)無變化，提示青春期的少突生成和髓鞘化是成年期視覺皮層正常成熟和功能所必需。 

圖2、青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生障礙減弱成年期視覺皮層活動(dòng)

3、青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生障礙損傷成年期功能神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能可塑性

依賴經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)元可塑性是視覺皮層功能維持的基礎(chǔ)，對(duì)青春期的單眼剝奪的MYRF cKO 小鼠的結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在單眼剝奪4天后，MYRF cKO小鼠的樹突棘的體積顯著減小，樹突棘的密度顯著降低，并且MYRF cKO小鼠減小的樹突棘在空間分布更加聚集。對(duì)視覺神經(jīng)元的功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)成年MYRF cKO 小鼠視覺皮層中被神經(jīng)元周圍網(wǎng)（PNN）包裹的PV神經(jīng)元的數(shù)量沒有顯著變化，但是視覺皮層的錐體神經(jīng)元的微小抑制性突觸后電流（mIPSCs）的頻率顯著降低，提示成年視覺皮層神經(jīng)元的抑制性突觸傳遞功能受損。 

圖3、青春期少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生障礙損傷成年期神經(jīng)元的抑制性傳遞功能

總結(jié)

本研究通過構(gòu)建多種類型的少突膠質(zhì)細(xì)胞遺傳譜系小鼠，細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)青春期的少突膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)青春期的視覺剝奪阻礙少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和髓鞘化，進(jìn)而損傷成年期視覺皮層神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能可塑性。

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