甲狀腺激素T3通過直接作用于皮層神經(jīng)環(huán)路調(diào)控探索行為機制詳解

瀏覽次數(shù)：370　發(fā)布日期：2024-8-29　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負

2024年8月24日哈弗大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bernardo L. Sabatini研究團隊在Cell雜志上發(fā)表文章揭示了甲狀腺激素T3通過直接作用于皮層神經(jīng)環(huán)路調(diào)控探索行為。

1、大腦T3可雙向調(diào)控探索行為

腹腔注射T3后在次級運動皮層(M2)腦區(qū)觀察到大量的T3表達，增加能量消耗、食物攝入也增加，增加體溫，并誘發(fā)小鼠過度活躍。在明暗箱探索行為學(xué)實驗中接受T3處理的雄性小鼠停留在亮箱的時間增多，但雌性小鼠并沒有表現(xiàn)出類似的行為。腹腔注射T3模擬物（血腦屏障滲透性較低）可顯著引起外周甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，可促進能量消耗，但不引起大腦甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，也并不促進探索行為。慢性注射抑制T3合成的丙基硫氧嘧啶(PTU)降低皮層甲狀腺激素反應(yīng)基因的變化，抑制探索行為，這些結(jié)果表明大腦T3可雙向調(diào)控探索行為。

圖1、T3促進雄性小鼠停留在亮箱的時間增多

2、T3調(diào)控皮層突觸傳遞功能

T3與大腦多個細胞存在聯(lián)系：星形膠質(zhì)細胞是大腦T3的主要來源，它通過血腦屏障主動運輸促激素甲狀腺素(T4)，并通過2型脫碘酶(Dio2)將T4轉(zhuǎn)化為T3。少突膠質(zhì)細胞祖細胞(OPC)分化和少突膠質(zhì)細胞成熟高度依賴于T3。單細胞測序發(fā)現(xiàn)腹腔注射T3后引起M2區(qū)域699個差異性上調(diào)基因和419個下調(diào)基因，其中谷氨酸能神經(jīng)元最為顯著，主要涉及軸突生長和突觸可塑性相關(guān)的基因，軸突導(dǎo)向受體3（Robo3）是表達上調(diào)最為顯著的基因之一。敲除甲狀腺素受體β后T3并不能引起皮層甲狀腺激素反應(yīng)相關(guān)的基因表達。

進一步通過病毒工具標記M2區(qū)域谷氨酸能投射神經(jīng)元，離體細胞記錄發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷T3處理后增強光刺激引起谷氨酸能投射神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸后電流的敏感性，并能夠增強飽和狀態(tài)下興奮性突觸后電流的幅度，但不能增強抑制性突觸后電流的幅度。在敲除Robo3可阻斷T3對興奮性和抑制性突觸后電流的影響。

圖2、T3調(diào)控皮層突觸傳遞功能

3、T3調(diào)控小鼠探索性決策行為

研究人員進一步利用雙臂博弈任務(wù)實驗（在不確定、動態(tài)變化的環(huán)境中進行決策），具體流程為在聽到聲音刺激后，小鼠隨機舔舐兩端噴嘴，其中一端80%概率出水，另外一端20%概率出水，訓(xùn)練20次后在沒有聲音刺激下，這種獎賞隨機性會被逆轉(zhuǎn)（原80%概率出水的噴嘴變成20%概率出水，原20%概率出水的噴嘴變成80%概率出水）。有意思的是，接受T3處理后可顯著提高小鼠的獎賞比例，在敲除甲狀腺素受體后可阻斷T3對小鼠的決策行為的增強作用。