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CCR4在自身免疫疾病及癌癥的靶向治療中發(fā)揮的作用探究及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹

瀏覽次數(shù)：314　發(fā)布日期：2024-10-30　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

CCR4（C-C chemokine receptor type 4）是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要在各種淋巴細(xì)胞和組織中表達(dá)，配體為多種趨化因子。CCR4及其配體是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，能夠引導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移至特定的組織或器官，參與調(diào)控人類自身免疫疾病，主要包括哮喘、特應(yīng)性皮炎、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，CCR4及其配體在癌癥、炎癥性疾病和免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，針對(duì)CCR4的靶向藥物開(kāi)發(fā)具有廣闊的應(yīng)用前景。

CCR4結(jié)構(gòu)與功能
趨化因子（chemokine）是一類細(xì)胞因子，分子量約為8~12kD，能夠通過(guò)細(xì)胞間的趨化效應(yīng)來(lái)引導(dǎo)細(xì)胞在體內(nèi)定向遷移。幾乎所有的趨化因子都含有由2對(duì)或1對(duì)保守的半胱氨酸殘基形成的分子內(nèi)二硫鍵，根據(jù)靠近氨基酸C端的個(gè)數(shù)和排列順序的不同，趨化因子可以分為圖中四個(gè)亞家族。

趨化因子在許多生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如細(xì)胞遷移、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等。下圖為趨化因子與受體結(jié)合后啟動(dòng)的信號(hào)通路。

趨化因子受體CCR4含360個(gè)氨基酸，分子量約為41kD，已知的配體有CCL17、CCL22、MCP-1、RANTES、MIP-1α、CKLF1，也可能存在更多的配體。當(dāng)前研究表明，CCR4結(jié)合CCL17/CCL22可以促進(jìn)Treg細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的富集。Treg細(xì)胞是一種抑制免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，能夠有避免自體免疫反應(yīng)的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞正是利用這些Treg細(xì)胞來(lái)擺脫免疫系統(tǒng)的攻擊。Treg細(xì)胞通過(guò)其表面的CCR4與趨化因子結(jié)合，參與不同腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移、淋巴細(xì)胞生成和腫瘤炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。下圖為CCR4結(jié)合CCL17/CCL22誘導(dǎo)Treg細(xì)胞腫瘤免疫抑制。

CCR4與配體的結(jié)合會(huì)參與到體內(nèi)許多重要的生理和病理效應(yīng)，與自身免疫性疾�。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、過(guò)敏性炎癥疾�。ㄌ貞�(yīng)性皮炎）以及多種腫瘤（T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等等）相關(guān)。因此，CCR4和其配體的研究不僅有助于我們理解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，還有可能為新療法的開(kāi)發(fā)提供重要靶點(diǎn)。

CCR4相關(guān)藥物研發(fā)
莫格利珠單抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是協(xié)和麒麟（Kyowa Hakko）研發(fā)的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。Mogamulizumab通過(guò)與CCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，能夠引起抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC），從而導(dǎo)致惡性T細(xì)胞的耗竭。下圖為Mogamulizumab作用機(jī)制。

Mogamulizumab最早于2012年被批準(zhǔn)用于治療ATCL，并于2014年被批準(zhǔn)用于治療CTCL。2018年8月和11月，F(xiàn)DA和EMA分別批準(zhǔn)mogamulizumab用于治療既往接受過(guò)至少一次系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性蕈樣肉芽腫（MF）或塞扎里綜合征（SS）的成年患者。

RPT193是一種口服的CCR4小分子抑制劑，能夠通過(guò)阻斷Th2細(xì)胞上高表達(dá)的CCR4受體，選擇性地抑制Th2細(xì)胞向炎癥組織的遷移（如下圖）。該藥物用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘等炎癥性疾病。

FLX475是一種有效的非消耗性CCR4拮抗劑，能夠阻止調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被吸引到腫瘤中，推動(dòng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞平衡的轉(zhuǎn)變，提高腫瘤的殺傷率。

格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
CCR4：鈣流信號(hào)檢測(cè)
下圖為HEK293-Ga15 CCR4細(xì)胞系，共同表達(dá)Ga15蛋白和CCR4受體，用于檢測(cè)受體激動(dòng)劑刺激引起的細(xì)胞內(nèi)鈣流信號(hào)的增加。

參考文獻(xiàn)

Yoshie O, Matsushima K. CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):11-20. doi: 10.1093/intimm/dxu079. Epub 2014 Aug 2. PMID: 25087232.
Oliveira, S., & Lukacs, N. (2003). The role of chemokines and chemokine receptors in eosinophil activation during inflammatory allergic reactions. Braz J Med Biol Res, 36(11), 1455-1463.

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