JAX專訪：人源化小鼠模型2.0——雙抗類藥物評(píng)估平臺(tái)

 
近年來，全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)保持著穩(wěn)健的發(fā)展態(tài)勢(shì)，特別是抗體藥物，在過去的10年間，一直保持著較快的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

面對(duì)抗體藥物巨大的市場(chǎng)需求，在此背景下，BIT 2022第五屆求實(shí)抗體藥物深度聚焦峰會(huì)將于9月8-9日在上海舉行。
 

 
BIT 2022 第五屆求實(shí)抗體藥物深度聚焦峰會(huì)組委邀請(qǐng)杰克森艾特生物科技（北京）有限公司技術(shù)策略經(jīng)理?xiàng)罱芰璨┦?/strong>以采訪的形式分享了杰克森艾特獨(dú)特的疾病模型和資源、雙抗藥物研發(fā)中免疫系統(tǒng)人源化小鼠的應(yīng)用及差異化優(yōu)勢(shì)等精彩內(nèi)容。
  
 

杰克森艾特展位號(hào)：A12

掃一掃，扭一扭！
好禮即到手！
掃描下方二維碼，關(guān)注我們！

點(diǎn)擊表單鏈接并填寫，憑提交頁面到杰克森艾特展位(A12)換取扭蛋代幣一枚，參與現(xiàn)場(chǎng)抽獎(jiǎng)活動(dòng)！

  
 
演講時(shí)間：9月8日，10:00-10:30
演講會(huì)場(chǎng)：上海市普陀區(qū)圣諾亞皇冠假日酒店
演講題目：人源化小鼠2.0：雙抗類藥物的藥效及安全性評(píng)估平臺(tái)
講者介紹：楊杰凌 博士
 

 
楊杰凌博士現(xiàn)任杰克森艾特技術(shù)策略經(jīng)理，負(fù)責(zé)JAX®小鼠以及相關(guān)服務(wù)的市場(chǎng)推廣及其在基礎(chǔ)科研、轉(zhuǎn)化研究和臨床前實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用分析。楊博畢業(yè)于北京生命科學(xué)研究所，從事感染免疫及細(xì)胞死亡研究近十年，在生命科學(xué)領(lǐng)域具有深厚的專業(yè)科學(xué)技術(shù)背景。
 
 

以下是組委對(duì)楊杰凌博士的采訪

Q  免疫系統(tǒng)人源化小鼠在雙特異性抗體藥物研發(fā)中有哪些亮點(diǎn)應(yīng)用？

首先需要指出的是，我們這里說的人源化小鼠是指移植了人源免疫系統(tǒng)的小鼠模型，這類模型中主要的免疫細(xì)胞類型，包括T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，髓系細(xì)胞等都來自于人。在這類模型中有一點(diǎn)很值得說明，就是這些細(xì)胞上的所有靶點(diǎn)都是人源的。因此，在雙抗，三抗、以及藥物聯(lián)用的研究中，相較于單一靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)人源化模型而言，免疫系統(tǒng)人源化小鼠使用起來更加靈活，可以支持更多平行實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)比較。
 
對(duì)于雙抗而言，免疫系統(tǒng)人源化小鼠主要可以用來進(jìn)行藥效和藥物安全性的研究。藥效研究很好理解，并且從我們的經(jīng)驗(yàn)來看抗腫瘤類雙抗在免疫系統(tǒng)人源化小鼠上的藥效常常會(huì)非常顯著，所以這里我就不再贅述了。我想重點(diǎn)向大家介紹一下在藥物安全性，主要是細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）研究上的應(yīng)用——這可能是近幾年才逐漸被發(fā)掘出來的應(yīng)用。我們都知道對(duì)于免疫調(diào)節(jié)類藥物來說，CRS是很重要的一個(gè)安全問題，而因?yàn)檫@是一個(gè)on-target的結(jié)果，所以原有的動(dòng)物模型，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物，往往并不能很好地反應(yīng)藥物作用到病人上的真實(shí)情況。有一些著名的例子，包括CD8的激活單抗TGN1412，CD20-CD3BiTE等，都說明了這個(gè)問題。因?yàn)橥瑫r(shí)攜帶人源免疫細(xì)胞和人源腫瘤，從原理上來講，免疫系統(tǒng)人源化模型在這類應(yīng)用上是極具優(yōu)勢(shì)的。而從實(shí)際結(jié)果來講，杰克森實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的研究也支持這一點(diǎn)。比如TGN1412，在臨床前的體外實(shí)驗(yàn)、小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中均未觀察到CRS，但是在臨床上出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的CRS毒性。而在PBMC人源化小鼠上，我們可以觀察到TGN1412引起的CRS，包括細(xì)胞因子釋放、組織損傷等，并且還可以看到供體特異性。對(duì)于雙抗藥物，我們還可以看到與腫瘤大小相關(guān)的炎癥因子釋放。意識(shí)到這類問題的重要性，杰克森實(shí)驗(yàn)室新進(jìn)推出了可同時(shí)快速評(píng)價(jià)雙抗藥物安全性和有效性的平臺(tái)，能夠在16天內(nèi)在人源化小鼠上同時(shí)完成安全性和有效性的評(píng)估。
 
 
Q  PBMC免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型是雙抗藥物研究中常用的動(dòng)物模型之一。對(duì)于這類模型中最常見的兩個(gè)問題，GvHD和供體差異，JAX有什么建議或者解決方案嗎？
 
因?yàn)镻BMC是分化成熟的免疫細(xì)胞，所以在移植入小鼠以后，會(huì)識(shí)別并攻擊小鼠組織，產(chǎn)生GvHD反應(yīng)，因此通常情況下這類模型的研究窗口期只有4到6周，為后續(xù)研究帶來一些限制，一些長(zhǎng)周期的研究難以開展。我們可以通過供體篩選、取消輻照步驟這些方法來盡量減弱GvHD，盡量延長(zhǎng)窗口期，但其實(shí)難以有本質(zhì)的改變。因此，為了消除GvHD，我們?cè)贜SGTM免疫缺陷品系的基礎(chǔ)上，敲除了小鼠的兩個(gè)MHC分子，獲得了品系NSG-dKO，在這個(gè)模型中移植PBMC，GvHD幾乎完全被消除，模型的生存周期可以延長(zhǎng)到4個(gè)月左右。因此，如果需要用PBMC人源化小鼠進(jìn)行一些藥物的長(zhǎng)周期研究，這是一個(gè)很好的選擇。
 
供體差異是人源化小鼠中無法回避的問題，因?yàn)檫@是人群中天然存在的差異。在臨床上，有部分病人對(duì)PD-1單抗不響應(yīng)，在人源化小鼠中，我們也觀察到有約50%左右的供體不響應(yīng)PD-1單抗，這是一致的。也因此，我們建議對(duì)于任何基于人源化小鼠的研究，選擇2個(gè)以上的供體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，盡量排除假陰性——這是對(duì)于藥效研究而言。但是另一方面其實(shí)我們也可以想一下，人源化小鼠也很可能是一個(gè)難得的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的平臺(tái)，它讓科學(xué)家們有了契機(jī)去研究臨床樣本，包括對(duì)藥物的不同響應(yīng)。當(dāng)然目前我們看到的這類研究很少，很期待有機(jī)會(huì)能看到相關(guān)的研究工作。
 
 
Q  基于NK細(xì)胞的雙抗藥物也是研發(fā)前沿之一。最開始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK細(xì)胞亞群分化，因此有了后來穩(wěn)定表達(dá)IL-15的小鼠品系。請(qǐng)您為大家詳細(xì)介紹一下JAX的NSG-IL15。
 
NK細(xì)胞是很重要的腫瘤殺傷細(xì)胞，大家也可以看到近些年基于NK的研究和應(yīng)用越來越火熱。但是穩(wěn)定表達(dá)IL-15的人源化小鼠模型其實(shí)還比較新，如果你去搜索相關(guān)文獻(xiàn)，會(huì)發(fā)現(xiàn)返還是0。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，我們認(rèn)為杰克森艾特的人源化CD34-NSGIL15走得還是比較靠前的。一方面NK細(xì)胞在外周血的比例在6%左右，這是一個(gè)合理的值，因?yàn)槿送庵苎�中NK細(xì)胞的數(shù)量差不多就在這個(gè)比例。另一方面，從granzymeB分布，體外、體內(nèi)的細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)來看，這個(gè)模型中的NK細(xì)胞是具有功能的。除此以外，我們?cè)诔墒焓袌?chǎng)——北美有大量的、持續(xù)的相關(guān)訂單，包括工業(yè)界和學(xué)術(shù)界，因此無論從我們自己的數(shù)據(jù)，還是客戶的反應(yīng)，我們相信這是一個(gè)很成功的可以支持NK細(xì)胞研究的模型。從模型上市的周期來看，我們推測(cè)也許今年能有相關(guān)的研究文獻(xiàn)發(fā)表——這樣可以讓更多研究者看到這個(gè)模型的數(shù)據(jù)。當(dāng)然我們也期待國內(nèi)更多致力于NK細(xì)胞研究的科學(xué)家們能關(guān)注到杰克森艾特的CD34-NSGIL15，希望能對(duì)大家有所幫助。


Q  中國的生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，腫瘤免疫領(lǐng)域只是其中一隅。如果從整個(gè)行業(yè)的范疇來講，您能為大家介紹一下杰克森實(shí)驗(yàn)室可以有哪些獨(dú)特的疾病模型或者資源可以助力藥物研發(fā)嗎？
 
杰克森艾特是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是杰克森艾特創(chuàng)始人C.C.Little繁育創(chuàng)建的。在90多年的歷史里，杰克森艾特收錄了大于12500個(gè)小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈(zèng)，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考。因此，我們的疾病模型可以說覆蓋了疾病研究的各個(gè)領(lǐng)域，神經(jīng)退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。比如罕見病SMA模型delta7——如果去看早期的研究你會(huì)發(fā)現(xiàn)，目前三個(gè)上市藥物在早期研發(fā)時(shí)都是基于這個(gè)模型。再比如紅斑狼瘡模型中的MBL-lpr，NZB/W等。除了豐富的小鼠模型外，杰克森艾特也提供基于模型的臨床前CRO服務(wù)，覆蓋腫瘤免疫、神經(jīng)肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。我們相信這些模型和相關(guān)的服務(wù)能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利。

不僅如此，基于對(duì)小鼠模型質(zhì)量影響研究結(jié)果的深入理解，杰克森艾特建立了最嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和健康標(biāo)準(zhǔn)，以確保為科研人員提供最為穩(wěn)定、可靠的實(shí)驗(yàn)小鼠。例如，對(duì)于一些常用品系，他們我們有專利的遺傳穩(wěn)定性項(xiàng)目（GSP）以保障它們的遺傳穩(wěn)定性，從而為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性提供支持。同時(shí)，我們還建立了強(qiáng)大的公共數(shù)據(jù)庫作為對(duì)小鼠模型及相關(guān)研究的支持，比如MGI,CKB等等，我相信對(duì)于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

另外，為了更好地服務(wù)中國的用戶，JAX也在中國成立了合資子公司杰克森艾特生物科技有限公司，除了可以幫助大家更便捷地獲取進(jìn)口的JAX小鼠外，杰克森艾特還將在本地生產(chǎn)高質(zhì)量的JAX小鼠，覆蓋了常見的近交系小鼠，重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系，希望能讓中國用戶以更加便捷、經(jīng)濟(jì)的方式獲得優(yōu)質(zhì)的小鼠模型。 

如果大家對(duì)相關(guān)信息感興趣，也歡迎通過電話和郵箱與我們技術(shù)支持聯(lián)系。