會前專訪:JAX多樣化小鼠模型助力抗體藥物相關研究

2022年抗體藥物繼續(xù)高速發(fā)展，PD-1加速內(nèi)卷，首款國產(chǎn)雙抗問世，多款國產(chǎn)ADC藥物相繼出海。2023年抗體藥物又將迎來什么樣的新格局？
 
雙抗藥物與ADC藥物持續(xù)火熱，“新型免疫檢查點”點燃行業(yè)靶點新風向，工藝生產(chǎn)技術持續(xù)優(yōu)化加速產(chǎn)業(yè)化進程，戰(zhàn)略合作與協(xié)同發(fā)展賦能創(chuàng)新藥出海！
   
AntibodyChina第六屆求實抗體藥物深度聚焦峰會匯集中國抗體藥行業(yè)的一壁江山，深度探討抗體藥物開發(fā)中難點，分享最新技術與研究成果。

在峰會開始前，杰克森實驗室技術信息科學家孫佳偉應組委會邀請，為大家提前分享JAX多樣化小鼠模型助力抗體藥物體內(nèi)藥效、安全性及動力學研究等精彩內(nèi)容。
   
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演講時間：2月22日，10:00-10:30
演講會場：會議酒店2樓大宴會廳GB3會場 雙抗藥物深度聚焦
演講題目：【JAX多樣化小鼠模型助力抗體藥物體內(nèi)藥效、安全性及動力學研究】
 
演講嘉賓介紹：   
Q&A

Q 轉化率低是目前小鼠模型的普遍問題，如何提高抗體類藥物臨床前動物實驗結果的可轉化性，對此您怎么看？
 
A：新藥臨床前研究的核心內(nèi)容就是完成由動物實驗獲得的結果向臨床應用的轉化，最終實現(xiàn)藥物的臨床應用。對種屬之間的差異是否有足夠的理解、動物模型選擇是否恰當、動物藥效實驗的科學性、客觀性和準確性等等共同決定了轉化成功的可能。作為新藥研發(fā)最重要的動物模型，小鼠和人在很多方面有著根本的不同，如免疫、代謝、生長環(huán)境、靶點受體的分布和表達、進化和疾病發(fā)生發(fā)展過程等等，這也是小鼠的藥效和安全性數(shù)據(jù)很多時候與臨床結果有較大差異的原因。因此，構建并使用更具臨床轉化性的小鼠模型對于藥物研發(fā)至關重要。

以抗體藥為例，抗體類藥物的高特異性使得其對于人源和鼠源靶點的識別行為可能存在較大的差異。因此，為了更真實地反應藥物與人源靶點結合的特性，往往需要使用單一或者多靶點人源化的小鼠模型。在需要將多個藥物進行橫向比較，或者是對于新興靶點，可能還會需要使用到器官或者組織人源化的小鼠。比如免疫系統(tǒng)人源化小鼠，在這樣的模型中，免疫細胞的所有靶點，包括T細胞，B細胞，NK細胞，髓系細胞等，都是人源的，可以更靈活地支持相關研究。再比如抗體藥的體內(nèi)藥物動力學�？贵w類藥物在體內(nèi)的半衰期與其Fc段和FcRn的親和力密切相關，但是與人源FcRn相比，鼠源FcRn與人源IgG的親和力有較大差異。因此，要想更好地反應臨床情況，可以使用FcRn人源化小鼠來開展相關研究。再比如免疫調(diào)節(jié)類藥物的安全性問題，這類藥物的安全性問題很多時候是由on-target造成的，體外實驗或者是常規(guī)模型往往不能反應臨床的實際情況。比如TGN1412在臨床前的體外實驗，小鼠和靈長類動物中均未觀察到CRS，但是在臨床上出現(xiàn)了非常嚴重的CRS毒性。而在免疫系統(tǒng)人源化的荷瘤小鼠上，則能看到明顯的CRS反應，包括細胞因子釋放、組織損傷等，并且還可以看到不同免疫系統(tǒng)供體的差異。

從這些例子我們可以看到，盡管小鼠和人的種屬差異天然存在，但是深入理解生物學過程和藥物特性，緊密結合臨床關心的問題，可以幫助我們開發(fā)出更具轉化意義的模型，提高臨床前研究轉化的可能性。
 
Q 動物模型選擇是體內(nèi)藥效研究的關鍵，想請您為大家分享一下在動物模型選擇方面的經(jīng)驗，如何精準選擇動物模型加速抗體藥物研發(fā)？
 
A：其實這個問題有點大，對于不同疾病、不同藥物類型也很難一概而論，我可以用典型的復雜病因疾病紅斑狼瘡（SLE）為例來分享一下我們的理解。

對于多因素致病的疾病，首先要考慮的一點就是藥物靶點或者其所瞄準的生物學過程在一個模型中是否有得到過概念驗證。比如SLE兩個非常經(jīng)典的模型NZBW/F1和MRL/Lpr，很多靶點在這兩個模型上進行過早期驗證，例如BAFF、CD19，針對這些靶點或者生物學過程的藥物使用這兩個模型驗證藥效可以節(jié)省一部分概念驗證的時間，邏輯上也更加自洽。

第二個需要考慮到的點是藥物重點關注的表型在這個模型上是否存在，或者是否足夠明顯。對于復雜疾病，一個模型通常并不能模擬所有的疾病表型。比如SLE患者中常見皮炎、關節(jié)炎的表型，而在眾多SLE模型中，MRL/lpr是唯一一個可以模擬皮炎和關節(jié)炎表型的模型，如果一個藥物靶向或者關注這些癥狀的改善，可能需要優(yōu)先考慮這個模型。

第三個需要考慮到的是藥物對于靶點的特異性，比如是否會因為靶點的種屬差異造成對藥物響應的不同， 進而考慮是否需要人源化。如果在經(jīng)典模型上構建靶點人源化不可行，可能需要考慮換用誘導模型。對于雙抗或多抗類藥物，如果沒有雙靶點或者多靶點人源化的小鼠，也可嘗試免疫系統(tǒng)人源化模型�，F(xiàn)在常見的有將SLE病人的PBMC移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，或者將正常人的HSC移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，用Pristane誘導出SLE。當然這些模型相對沒有那么成熟，但是如果可行，可以幫助研發(fā)人員節(jié)省掉靶點人源化的時間。

總的來說，足夠了解不同模型之間的構建原理以及各個層面的表型差異，明確項目現(xiàn)階段需要在動物模型上回答哪些問題，才可以幫助研究者做出更正確和高效的的選擇。
 
Q 結合上一個問題，也想請您為大家介紹一下杰克森實驗室的人源化小鼠模型，可以怎樣幫助大家進行抗體藥物，尤其是免疫調(diào)節(jié)類藥物的安全性研究？
 
A：免疫調(diào)節(jié)類藥物通過調(diào)動免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，CRS或神經(jīng)毒性是此類藥物可能引發(fā)的安全性問題。以往的研究案例表明，常用的動物模型，即使是非人靈長類動物，有時也并不能真實地反應藥物作用到病人上的情況。有一些著名的例子，包括CD28的激活單抗TGN1412，CD20-CD3BiTE等，都說明了這個問題。從JAX的研究結果看起來，使用PBMC構建的免疫系統(tǒng)人源化小鼠可能是一個獨特的，非常適合用來評估免疫調(diào)節(jié)類藥物安全性的模型。

一個是因為這類模型移植的是人的成熟免疫細胞，可以更好地模擬人體情況，例如我們可以觀察到TGN1412引起的CRS，這與在臨床病人上觀察到的情況一致，并且還可以看到供體特異性。第二點是，在這樣的模型上可以觀察到多個層面的表型，除了細胞因子的分泌，還包括動物狀態(tài)、組織學的評估，進而幫助研究者更好地去理解和評估CRS的嚴重程度。第三點是如果在這類模型上移植人源腫瘤，可以同時評估藥物的安全性和有效性。JAX的這個平臺搭建得相對成熟， 我們可以利用PBMC人源化小鼠在兩周內(nèi)同時完成藥物的安全性和有效性評估，非常高效。除此以外，為了對藥物進行更長時間的觀察，我們還構建了PBMC人源化NSG-dKO模型，這個模型因為消除了GvHD,存活時間可以延長到4個月左右。
 
Q 目前業(yè)內(nèi)的小鼠模型選擇有很多，請問杰克森實驗室相關產(chǎn)品及服務的核心競爭力主要體現(xiàn)在哪些方面呢？
 
A：杰克森實驗室是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現(xiàn)在實驗室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX創(chuàng)始人C.C.Little繁育創(chuàng)建的。在90多年的歷史里，JAX收錄了大約12500個小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，其中還包含很多復雜、稀有的模型，比如一些隨機突變、或者特定背景下才能看到的疾病模型，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考。

除了各種近交系和基因工程小鼠之外，JAX還擁有多種疾病模型小鼠，覆蓋了神經(jīng)生物學、罕見病、自身免疫、以及腫瘤免疫學等各個研究領域。比如自發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小鼠模型NZBW/F1和MRL/Lpr，這類模型的使用已有60多年的歷史，表型被很好地表征，很多靶點的發(fā)現(xiàn)和驗證最早都是在這類模型上進行的，現(xiàn)在也已廣泛用于臨床前藥效研究。此外，我們還提供了具有極具轉化意義的人源化小鼠和PDX模型。除了豐富的小鼠模型外，JAX也提供基于模型的臨床前CRO服務，覆蓋腫瘤免疫、神經(jīng)肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領域。我們相信這些模型和相關的服務能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利�；�于JAX模型的臨床前服務，可以為客戶提供一站式的解決方案。

不僅如此，基于對小鼠模型質(zhì)量影響研究結果的深入理解，JAX建立了最嚴格的質(zhì)量管理體系和健康標準，以確保為科研人員提供最為穩(wěn)定、可靠的實驗小鼠。例如，對于一些常用品系，我們有專利的遺傳穩(wěn)定性項目（GSP）以保障它們的遺傳穩(wěn)定性，從而為實驗數(shù)據(jù)的可重復性提供支持。同時，我們還建立了強大的公共數(shù)據(jù)庫作為對小鼠模型及相關研究的支持，比如MGI，CKB等等，我相信對于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

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