Nature：遺傳變異如何影響蛋白表達(dá)變化

蛋白質(zhì)是生命活動的主要承擔(dān)者，其表達(dá)調(diào)控對于正常發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。根據(jù)中心法則，我們知道信息的傳遞過程：DNA→RNA→蛋白。然而研究表明mRNA水平和蛋白水平并不完全一致，表明其中存在某種未知機(jī)制，介導(dǎo)mRNA水平的遺傳變異對蛋白水平的影響。來自哈佛醫(yī)學(xué)院和Jackson實驗室的研究人員解決了這一謎題，研究結(jié)果發(fā)布在《Nature》雜志上 (PMID: 27309819)。

應(yīng)用RNA-Seq和LC-MS/MS分別分析組織表達(dá)譜和蛋白譜

研究人員從8個祖系小鼠繁殖廣泛遺傳變異的多樣性遠(yuǎn)交系小鼠/DO小鼠（指來自隨機(jī)交配親本、個體間遺傳背景各異的小鼠）。通過測序和質(zhì)譜技術(shù)比較了192個多樣性遠(yuǎn)交系繁殖小鼠肝臟的mRNA和蛋白水平。進(jìn)一步結(jié)合基因分型，進(jìn)行eQTL（表達(dá)數(shù)量性狀位點，指控制mRNA表達(dá)水平的位點）和pQTL（蛋白數(shù)量性狀位點，指影響蛋白豐度的位點）定位，以探討mRNA和蛋白表達(dá)水平之間的關(guān)系，見圖1。
 

圖1 小鼠育種和實驗設(shè)計流程

遺傳變異對蛋白表達(dá)的影響不完全相同

研究人員找到了與蛋白水平相關(guān)的2,866個pQTL，并發(fā)現(xiàn)了兩個值得關(guān)注的模式。即大多數(shù)有Local pQTL（pQTL在蛋白質(zhì)編碼DNA序列附近，≤10Mb）的蛋白質(zhì)，蛋白水平與mRNA密切相關(guān)，符合轉(zhuǎn)錄規(guī)則。而具有Distant pQTL（pQTL遠(yuǎn)離蛋白質(zhì)編碼DNA序列，>10Mb）的蛋白質(zhì)，蛋白水平似乎與對應(yīng)的mRNA無關(guān)，可能是通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控蛋白表達(dá)，見圖2。
 

圖2 QTL分布與調(diào)節(jié)模式圖

進(jìn)一步，研究人員通過實例證實Local pQTL直接調(diào)節(jié)蛋白DHTKD1表達(dá)水平，而Distant pQTL對TMEM68蛋白水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)可能歸因于第二種蛋白NNT，見圖3。
 

圖3  Local pQTL和Distant pQTL調(diào)控蛋白水平實例

小鼠群體自然遺傳的多樣性結(jié)合快速發(fā)展的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，完成了全新規(guī)模的分析，解決了生物學(xué)和醫(yī)學(xué)上的一個顯著問題：遺傳變異如何造成蛋白水平的影響，揭開了先前未知的基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白之間的關(guān)系。通過結(jié)合定量蛋白組和轉(zhuǎn)錄組可以來推斷特定的遺傳變異對蛋白水平的影響，該研究結(jié)果對于后期進(jìn)一步的探索性研究有著重要意義。

根據(jù)文章提供的研究數(shù)據(jù)，蛋白表達(dá)受遺傳變異等多方調(diào)控影響，RNA水平和蛋白水平并不完全對等。因此，當(dāng)課題研究涉及生物功能、蛋白調(diào)變等，更建議優(yōu)先檢測蛋白水平表達(dá)差異，而非基因水平和轉(zhuǎn)錄水平。針對蛋白組學(xué)研究，華盈生物提供蛋白質(zhì)譜和蛋白芯片兩大技術(shù)平臺，不僅可以應(yīng)用于復(fù)雜蛋白譜的篩選，還適用于經(jīng)典蛋白的定量檢測，滿足科研人員不同的研究目的，為行走在科研路上的客戶增添動力！

英文文獻(xiàn)鏈接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Definingthe+consequences+of+genetic+variation+on+a+proteome-wide+scale