DS在藥物設(shè)計領(lǐng)域的解決方案——基于阻礙FL-FLT3相互作用的抑制劑篩選

通過Discovery Studio軟件和Pipeline Pilot軟件虛擬篩選出針對FMS樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的抑制劑小分子，該小分子結(jié)構(gòu)新穎，并具有較強的抑制效果，其IC50為18 μM。
 

外周神經(jīng)性疼痛（PNP）是一種比較難治療的慢性疾病。背脊髓相關(guān)背根神經(jīng)節(jié)中存在的體感神經(jīng)元致敏性是一個關(guān)鍵的生理病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，造血細(xì)胞在神經(jīng)損傷位置可產(chǎn)生細(xì)胞因子FL，即FMS樣酪氨酸激酶3受體（FLT3）的配體。通過坐骨神經(jīng)內(nèi)注射FL激活FLT3，產(chǎn)生疼痛的超敏感性，進(jìn)而激活了外周神經(jīng)性疼痛相關(guān)的基因表達(dá)，產(chǎn)生短期或長期的敏感神經(jīng)元的敏感性。本研究通過一系列實驗，基于不同的老鼠模型發(fā)現(xiàn)背神經(jīng)節(jié)中的FLT3對于外周神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)起關(guān)鍵作用。同時發(fā)現(xiàn)阻礙FL-FLT3之間相互作用的抑制劑可以減緩?fù)庵苌窠?jīng)性疼痛，該方法有望成為治療外周神經(jīng)性疼痛的一種新療法。

為了尋求該類抑制劑，文章作者對商業(yè)可獲得的類藥化合物庫共290萬個化合物，使用Pipeline Pilot按照氫鍵受體大于等于1，氫鍵供體大于等于4，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目小于等于10，芳香環(huán)數(shù)目大于等于1，極性表面積小于等于90Å，預(yù)測的水溶性大于等于50μM等規(guī)則進(jìn)行了第一輪篩選，并通過結(jié)構(gòu)預(yù)處理，得到343,847個具有三維結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體構(gòu)象。然后使用Discovery Studio中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation工具產(chǎn)生基于FL-FLT3晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的藥效團模型，并利用DS_Screen Library模塊對之前343,847個化合物進(jìn)行了第二輪篩選。以Fitvalue值在3以上為標(biāo)準(zhǔn)，得到285個結(jié)構(gòu)不同的化合物，最后進(jìn)行聚類分析和相互作用觀察，得到28個化合物，經(jīng)購買和活性測試發(fā)現(xiàn)化合物BDT001是一種全新的FLT3抑制劑，其IC50為18 μM。