減肥藥物研發(fā)靶點，推動化合物轉(zhuǎn)化為成品藥

如果說有什么話題能夠引起充滿個性而又多樣化的現(xiàn)代人的共鳴，那想必就是“減肥”了。對體重的嚴(yán)格把關(guān)已經(jīng)成為現(xiàn)代積極健康的生活方式中不可缺少的一個環(huán)節(jié)。肥胖會影響美觀，給正常的運動和生活造成負(fù)擔(dān)，從身體健康的角度來說，過重的體重會增加體內(nèi)臟器工作的負(fù)擔(dān)，帶來一系列的并發(fā)癥，例如高血壓、糖尿病、血脂異常等。在不久前的研究中亦指出，肥胖還容易增大罹患惡性腫瘤的概率；而心理健康方面，對體型的保持體現(xiàn)了積極向上的生活態(tài)度，自律的生活習(xí)慣并且能增強(qiáng)自信。
 
圍繞“減肥”二字的市場，近年來也被無限開發(fā)，從減肥藥保健品到健身節(jié)食，人們?yōu)榱藴p肥不吝消費，寄希望于各種可能的途徑，比如服用藥物這類省時省力簡單高效的快捷方法。然而從一個靶點的發(fā)現(xiàn)到一個成熟藥物的生產(chǎn)上市，道路其實是漫長艱辛而又充滿挑戰(zhàn)的。盡管根據(jù)此發(fā)現(xiàn)而衍生的理論和預(yù)估前景都是流暢而樂觀的，但在藥物發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)研究，臨床前和臨床研究以及申報審批這些一層一層的復(fù)雜流程中，將是無數(shù)的難題與風(fēng)險。一面是所有人類將會翹首企盼的“神仙”減肥藥，一面是重重困難和風(fēng)險，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司愿意在這條道路上幫助我們的客戶，向成功邁進(jìn)。

史上最強(qiáng)減肥藥即將出現(xiàn)？

當(dāng)人們開始慢慢放棄“從容減肥”的神話的時候，就在前幾天，權(quán)威生物科學(xué)雜志Cell發(fā)布了一篇文章，從神經(jīng)學(xué)的角度去研究神經(jīng)元與能量消耗之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)令人驚喜。
 
我們已知哺乳動物的身體會對自身的體溫有精準(zhǔn)的調(diào)控，這種調(diào)控通過自發(fā)或被動的行為還有體液調(diào)節(jié)來控制能量的儲存或釋放。而體重的增減以及脂肪的消耗與堆積也是一種能量儲存釋放的方式，也就是說如果能夠找到能量調(diào)控的機(jī)制或者特定通路當(dāng)中的靶點，或許我們就可以找到破解現(xiàn)代人們永恒煩惱的方法了。

實驗的過程大致分為以下幾個階段：
 
首先，通過運用iDISCO+方法對小鼠的大腦進(jìn)行熒光染色全腦成像，發(fā)現(xiàn)在溫度升高時大腦的一個區(qū)域DRN（中縫背核）在室內(nèi)溫度升高到38℃時表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)活性。無巧不成書的是，這個區(qū)域曾在過去的研究中表明可以控制動物的食物攝入和運動。

那么在這個區(qū)域中，是否存在著某個特定的神經(jīng)元在這個區(qū)域中負(fù)責(zé)調(diào)控這一系列的功能呢？基于在DRN中大多數(shù)神經(jīng)元都是GABA（氨基丁酸）能的神經(jīng)元，科學(xué)家提出調(diào)控能量的神經(jīng)元也是GABA能的神經(jīng)元。于是科學(xué)家通過對Vgat,，一種專門的GABA能神經(jīng)元的標(biāo)記物和Fos的免疫組化來觀察研究上述的表觀與DRN中GABA神經(jīng)元的關(guān)系。

為了進(jìn)一步探究和驗證GABA能神經(jīng)元對能量平衡的作用，科學(xué)家對這種神經(jīng)元進(jìn)行反復(fù)的激活和抑制，通過棕色脂肪產(chǎn)熱，體心溫度，身體活動（如氧氣消耗，二氧化碳排放）等多個指標(biāo)的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)元的激活會減少棕色脂肪產(chǎn)能，減少身體活動，從而抑制能量的消耗；相反，抑制神經(jīng)元會提高能量的消耗。

這個發(fā)現(xiàn)可以說是十分令人振奮的了，如果說對一個小小的神經(jīng)元的調(diào)控可以調(diào)控人體的能量平衡，同時還能控制人的飲食量，那么基于這個靶點的減肥藥將會是史無前例的通過多條通路和機(jī)理來調(diào)控體重的藥物，其效力也可預(yù)測將是十分強(qiáng)大的。

藥物發(fā)現(xiàn)

這一部分主要包括了美迪西化學(xué)部和體外生物學(xué)部，在藥物研發(fā)前期從龐大的化合物庫中選擇或合成臨床候選化合物（PCC），利用體外生物學(xué)（酶活性，細(xì)胞試驗）構(gòu)建的全面的靶點模型體系進(jìn)行篩選測試，并對其進(jìn)行優(yōu)化以期得到更好的理化性質(zhì)和更專一的靶向能力。美迪西的FTE團(tuán)隊擁有高質(zhì)量的科研能力，按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行課題進(jìn)展報告，講究時效性，為客戶提供優(yōu)質(zhì)的候選化合物。

藥學(xué)研究

在成功找到優(yōu)選化合物后，下一步就是將化合物發(fā)展成藥物。美迪西已建立可以研發(fā)cGMP原料藥的平臺，根據(jù)最新的法規(guī)和指導(dǎo)原則已成功地為超過20家藥企研發(fā)了創(chuàng)新藥的原料藥或者用于一致性評價的仿制藥的原料藥，并且為創(chuàng)新藥公司研發(fā)了用于臨床試驗的GMP原料藥；在制劑的研究開發(fā)方面，公司通過特有技術(shù)來解決藥物的溶解性和滲透性問題，提高藥品開發(fā)的成功率，縮短研發(fā)時間，推動化合物成為真正有價值的新藥。

臨床前研究

形成藥物之后，接下來就需要對藥物進(jìn)行全面性的評估，來評價它是否可以成為被人利用的藥物。臨床前研究主要包括三大方面，藥效學(xué)研究，藥代動力學(xué)研究和藥物安全性研究。2015年以來，公司參與完成的新藥及仿制藥項目已有超過50個通過CFDA/NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入I期臨床試驗。同時，公司參與研發(fā)完成的多個新藥項目通過美國FDA和澳大利亞藥品管理局TGA的審批進(jìn)入臨床I期試驗。
 
基于掌握的一系列新藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)與評價模型，公司圍繞藥物發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)研究領(lǐng)域、臨床前研究領(lǐng)域及醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的需求，提升新藥研發(fā)各環(huán)節(jié)的研究效率，建立了基于共享、公用機(jī)制的新藥研究平臺。其中，“同位素藥物代謝研究專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺”、“基于蛋白質(zhì)晶體學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn)與篩選技術(shù)服務(wù)平臺”、“生物技術(shù)藥物非人靈長類安全評價專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺”、“非人靈長類動物實驗研究技術(shù)服務(wù)平臺”已入選為上海市專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺或上海研發(fā)公共服務(wù)平臺。