淺析帕金森病的發(fā)病機(jī)理和治療方法

帕金森病是在阿爾茨海默病之后，第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)估計(jì)，世界上有接近1000萬(wàn)PD患者。PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性死亡，由此引起紋狀體多巴胺水平顯著減少。臨床表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)緩慢及步態(tài)和姿勢(shì)不穩(wěn)定。以往治療PD的主要手段為左旋多巴/卡比多巴，但長(zhǎng)期使用多巴胺類藥物可引起癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。目前，治療PD的藥物只能緩解癥狀，不能從根本上阻止多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。
 
帕金森的發(fā)病機(jī)制及病理

多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持二者之間的平衡對(duì)于基底節(jié)環(huán)路活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用。而帕金森病時(shí)，由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體內(nèi)多巴胺含量顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起肌張力增加、運(yùn)動(dòng)減少等臨床表現(xiàn)。導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究表明氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集、膠質(zhì)細(xì)胞增生和炎癥反應(yīng)等在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡中起著重要作用。
 
PD的病理改變主要位于黑質(zhì)，而且變性、脫落的細(xì)胞主要是致密帶的多巴胺能細(xì)胞。此外，藍(lán)斑核、迷走神經(jīng)背核、中縫核等腦干中含有色素的神經(jīng)細(xì)胞群也有明顯的變性，基底節(jié)核也有明顯的病變。PD的另一個(gè)病理特點(diǎn)是變性區(qū)殘存的神經(jīng)元胞漿內(nèi)的Lewy小體，但Lewy小體的意義未明。最新的研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白突變?cè)贚ewy小體與PD的病因有關(guān)，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體是細(xì)胞正常成分-神經(jīng)元絲構(gòu)成。Lewy小體不是PD特有，Lewy體癡呆也可以看到。
 
帕金森治療方法

當(dāng)患者首次出現(xiàn)癥狀時(shí)，患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元減少超過(guò)50%，因此現(xiàn)有的治療手段是為補(bǔ)充多巴胺，試圖恢復(fù)腦中正常的多巴胺水平。

藥物治療

藥物治療是帕金森病最主要的治療方法，包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物｡疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展，目前疾病修飾作用的常用藥物有單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑等｡疾病修飾治療藥物除有可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用。癥狀治療性藥物除能夠明顯改善癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用｡美迪西擁有評(píng)價(jià)治療PD新藥的有效模型，包括MPTP誘導(dǎo)的小鼠亞急性PD模型、MPTP+丙磺舒誘導(dǎo)的小鼠慢性PD模型、氧化震顫素誘導(dǎo)的擬膽堿癥狀的模型等，可采用轉(zhuǎn)棒法、爬桿法、抓力測(cè)試等方法評(píng)價(jià)受試物對(duì)PD癥狀的改善作用，可采用免疫組化染色（ICH）的方法觀察受試物對(duì)多巴胺神經(jīng)元（TH染色）是否有保護(hù)作用，通過(guò)對(duì)α-突觸核蛋白、GFAP、Iba-1等的免疫組化染色，觀察受試物對(duì)相應(yīng)病理的影響情況。我們已經(jīng)成功的為中外客戶進(jìn)行過(guò)有效的新藥評(píng)價(jià)服務(wù)。 
 
抗膽堿能藥：目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，適用于伴有震顫的患者，而對(duì)無(wú)震顫的患者不推薦應(yīng)用。長(zhǎng)期應(yīng)用本類藥物可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，對(duì)≥60歲的患者最好不應(yīng)用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

金剛烷胺：此藥對(duì)強(qiáng)直、震顫及運(yùn)動(dòng)減少均有效,金剛烷胺與抗膽堿能藥或左旋多巴合用有協(xié)同作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑,踝部和小腿水腫。

多巴胺：通過(guò)補(bǔ)充多巴胺的不足,使乙酰膽堿與多巴胺系統(tǒng)重獲平衡而改善癥狀。

DR激動(dòng)劑：目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑（貝地爾緩釋片(泰舒達(dá)緩釋片)）為首選藥物尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因?yàn)�，預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺(jué)、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。

單胺氧化酶-B抑制劑：在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E 2000U合用，胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。

COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑，如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑)，其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會(huì)導(dǎo)致肝功能損害，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥之后的前3個(gè)月。

手術(shù)治療

腦深部電刺激器（英文縮寫(xiě)DBS，俗稱腦起搏器）是帕金森病手術(shù)治療的主要術(shù)式。其原理是在患者腦內(nèi)異常興奮區(qū)域植入直徑1.27毫米的電極，電極尖端有四個(gè)刺激觸點(diǎn)接觸腦組織，埋在胸部皮下的脈沖發(fā)生器發(fā)出脈沖電刺激，通過(guò)皮下延伸導(dǎo)線，傳遞到電極，作用于大腦異常興奮區(qū)域，糾正其不正常的放電，從而控制帕金森病的癥狀。
 
腦起搏器被認(rèn)為是繼左旋多巴后，帕金森病治療的第二個(gè)里程碑。腦起搏器可明顯緩解震顫、僵硬和動(dòng)作遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥效果尤佳，可減少藥物治療劑量。然而，手術(shù)治療存在以下弊端：
 
費(fèi)用相對(duì)昂貴

盡管可充電技術(shù)在腦起搏器脈沖發(fā)生器中的應(yīng)用，大大延長(zhǎng)了脈沖發(fā)生器壽命，降低了更換脈沖發(fā)生器的頻次，但植入腦起搏器的手術(shù)費(fèi)用仍然比較昂貴。

部分癥狀改善有限

腦起搏器與藥物治療類似，主要是控制癥狀。隨著帕金森病病程延長(zhǎng)，病情本身還會(huì)發(fā)展。腦起搏器對(duì)平衡、姿勢(shì)、步態(tài)、吞咽、言語(yǔ)等軸性癥狀改善有限，尤其是對(duì)藥物治療無(wú)效的凍結(jié)步態(tài)和構(gòu)音障礙效果不佳。

手術(shù)植入存在風(fēng)險(xiǎn)

腦起搏器手術(shù)雖然是微創(chuàng)手術(shù)，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，只是風(fēng)險(xiǎn)很低而已。并發(fā)癥包括電極植入引起的腦出血、皮膚感染和破潰、肺部感染等，其中腦出血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為1.5%。
 
干細(xì)胞治療

近年來(lái)，一些研究人員將帕金森的治療目光投向了創(chuàng)新治療方案，其中細(xì)胞移植吸引了不少科學(xué)家的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，將胚胎細(xì)胞中的DA神經(jīng)元移植到患者的腦部，可以減輕帕金森病的癥狀。干細(xì)胞技術(shù)的興起讓這一切成為可能。
 
利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)神經(jīng)前體細(xì)胞，再將這些能分化成神經(jīng)細(xì)胞的前體細(xì)胞移植到帕金森病患者的腦部。在此方法的治療下，患者手腳顫抖等癥狀獲得明顯改善。植入的干細(xì)胞在患者猴子腦內(nèi)發(fā)揮了重大作用，并且移植后的兩年內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)異常。目前，干細(xì)胞療法已進(jìn)入臨床。
 
雖然利用干細(xì)胞移植治療帕金森病目前還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證明其有效性，但臨床前及部分臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)給予非常積極的結(jié)果反饋。干細(xì)胞具有多能分化潛能及分泌多種因子的特性，或?qū)⒊蔀檠泳徤踔林斡�帕金森等退行性疾病的新希望�?br />
結(jié)語(yǔ)

目前帕金森病還沒(méi)有徹底根治的方法，仍以藥物治療為主，藥物能夠緩解帕金森病患者的癥狀。雖然其所起到的也僅僅只是緩解作用，難以從根本上治愈帕金森病，但是我們從未放棄探索的腳步。我們?cè)趯ふ液烷_(kāi)發(fā)治療PD的新療法方面已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，多個(gè)候選藥物正在進(jìn)入臨床研究，它們具有改變疾病進(jìn)程的潛力。雖然PD的病理發(fā)生機(jī)制還沒(méi)有得到完全澄清，但是隨著更好的疾病生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)發(fā)更好的PD療法擁有廣闊的前景。