利用濃縮液和自動(dòng)稀釋系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)一體化緩沖液輸送和管理

簡(jiǎn)介
生物制藥產(chǎn)業(yè)為應(yīng)對(duì)市場(chǎng)壓力（包括市場(chǎng)的迅速擴(kuò)大，持續(xù)的不確定性，新的治療方法和成本壓力）而在不斷發(fā)展演變。相應(yīng)地，強(qiáng)化工藝和提高整個(gè)單元操作中的生產(chǎn)效率已成為重點(diǎn)，近期的關(guān)注點(diǎn)是設(shè)備生產(chǎn)效率的提高。其中一個(gè)提高設(shè)備生產(chǎn)效率的機(jī)會(huì)則是圍繞緩沖液制備。  
傳統(tǒng)的從干粉開始的緩沖液制備需要很多步驟，典型痛點(diǎn)包括：設(shè)施占地面積大，勞動(dòng)力需求量大，繁瑣的質(zhì)量管理體系以及超過了供應(yīng)產(chǎn)能后導(dǎo)致的失誤。
實(shí)驗(yàn)
采用MERCK 緩沖液稀釋系統(tǒng)(BDS 17) 進(jìn)行此次分析。
該稀釋系統(tǒng)是基于體積流速控制的策略。
 
為什么是體積流速控制策略？
因?yàn)橄啾萷H 或是電導(dǎo)的探測(cè)，流量計(jì)和泵的精度更精確。
具體原因如下：
基于pH 控制策略的特點(diǎn)
  · 依賴于傳感器的精度, ≥ 1%
  · 此外:
         · 偏移
         · 記憶效應(yīng)的影響
         · 需要經(jīng)常校正
基于電導(dǎo)的控制策略特點(diǎn)
  · 依賴于傳感器精度, ≥ 1%
  · 此外:

        · 需要經(jīng)常校正
 
所以基于體積流速控制可以帶來更好的準(zhǔn)確性和精確度

BDS17系統(tǒng)采用 Lewa Ecodos^® Intellidrive^® 專利泵技術(shù)
  · 體積流速精度偏差 <0.5%
  · 可以做到50:1的稀釋比
 
所有的測(cè)試均通過系統(tǒng)的稀釋順序自動(dòng)化執(zhí)行。


系統(tǒng)評(píng)估
為了評(píng)估系統(tǒng)性能，測(cè)試了最大流速和最小流速，和即時(shí)流速。 對(duì)流速結(jié)果和不同的稀釋倍數(shù)， 見如表1所示： 表1.被評(píng)估到的稀釋倍數(shù)和流速 (✔ ), 系統(tǒng)可以做到的稀釋倍數(shù)和流速，但該實(shí)驗(yàn)未評(píng)估(*)，不推薦().
 
流速準(zhǔn)確度的結(jié)果如表2所示。該結(jié)果表明，在14.8L/min的流速下，除50倍稀釋外的所有條件下誤差小于1%。 表2. 稀釋泵和濃縮泵不同的稀釋比和流速


濃縮液評(píng)估
為了評(píng)估輸出流速的準(zhǔn)確度，用1M磷酸鈉溶液，測(cè)試在不同的稀釋比例中的表現(xiàn)。每個(gè)測(cè)試均測(cè)試了每個(gè)稀釋比率下的最大流速和最小流速，50倍稀釋僅評(píng)估最大流速（表3）。 表 3.  用1M 磷酸鈉溶液評(píng)估稀釋倍數(shù)和流速 (✔  )
 
在表4列出的條件下，通過系統(tǒng)稀釋1M磷酸鈉溶液來同手動(dòng)操作配制的溶液進(jìn)行比較，以證明緩沖液稀釋系統(tǒng)的準(zhǔn)確度。當(dāng)比較給定稀釋比例內(nèi)的最小和最大流速的結(jié)果時(shí)，pH和電導(dǎo)率是一致的，偏差小于0.1pH單位或0.5mS電導(dǎo)率。 表 4. 在不同流速和稀釋倍數(shù)下，稀釋 1M 磷酸鈉
 
緩沖液生產(chǎn)
為了評(píng)估稀釋系統(tǒng)的性能是否能滿足即時(shí)可用的解決方案，我們從濃縮液中制備6種工藝相關(guān)的緩沖液。被評(píng)估的緩沖液通常用于清洗、沖洗、洗脫和平衡等步驟，被評(píng)估的緩沖液具有范圍寬廣的電導(dǎo)率（1M至5M）和稀釋倍率（3倍至40倍），且其配制的緩沖液在pH、電導(dǎo)率和摩爾濃度上各有不同，因此對(duì)系統(tǒng)的性能具有一定挑戰(zhàn)。 表 5.比較用全自動(dòng)的緩沖液稀釋系統(tǒng)和傳統(tǒng)手動(dòng)配制緩沖液

表5概述了用稀釋系統(tǒng)和手動(dòng)操作配置緩沖液的比較。該實(shí)驗(yàn)測(cè)試了，3倍稀釋3M Tris，以配制pH8.4的1M Tris; 8倍稀釋 0.8M的醋酸鈉，4.0M氯化鈉以配制0.1M醋酸鈉，0.5M pH5.5的氯化鈉溶液；以及用1.5M檸檬酸鈉15倍稀釋配制0.1M pH5.4檸檬酸鈉溶液。

兩種制備方法的pH和電導(dǎo)率的對(duì)比結(jié)果表明，稀釋系統(tǒng)運(yùn)行結(jié)果和手動(dòng)操作方法配制達(dá)到的稀釋結(jié)果是一致的，兩者僅有些許的偏離。該實(shí)驗(yàn)未控制溫度，這可能是導(dǎo)致Tris緩沖液pH值細(xì)微偏移的原因。此外，該偏移也可能是制備方法導(dǎo)致。

此外這里評(píng)估了額外三種更高濃度的緩沖液，包括30倍稀釋1.5M Tris醋酸鹽 和1.5M氯化鈉配制pH8 50mM的Tris醋酸鹽溶液，2M檸檬酸40倍稀釋至pH3.2的5mM檸檬酸溶液，和2M Tris 40倍稀釋至pH8的50mM Tris溶液。緩沖液稀釋系統(tǒng)稀釋結(jié)果與手動(dòng)操作稀釋的比較如表6所示。同樣，在含有Tris的溶液中觀察到一些差異，這可能是缺乏溫度補(bǔ)償所致。在本次評(píng)估中，我們使用了較少的沖洗體積（5L）和最小運(yùn)行體積（10L），在系統(tǒng)運(yùn)行開始時(shí)增加沖洗體積和增加運(yùn)行時(shí)間可能會(huì)提高系統(tǒng)稀釋的準(zhǔn)確度和精密度。 表 6 比較用全自動(dòng)的緩沖液稀釋系統(tǒng)和傳統(tǒng)手動(dòng)配制緩沖液
 

總結(jié) 通過利用體積流速的控制方式， 對(duì)緩沖液稀釋系統(tǒng)進(jìn)行的評(píng)估結(jié)果表明，其在不同流速和稀釋比例下的高準(zhǔn)確度。 在使用1M磷酸鈉濃縮液對(duì)緩沖液稀釋系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試中，表明了在不同流速和在特定稀釋比例內(nèi)，其pH和電導(dǎo)率表現(xiàn)出一致性。 通過研究以不同的流速和稀釋倍數(shù)， 配制6種不同的工藝緩沖液，證明了用該稀釋系統(tǒng)配制即用型緩沖液的準(zhǔn)確性。 稀釋好的溶液無(wú)需再進(jìn)行額外的操作就可以直接使用。 通過使用預(yù)先配好的緩沖液濃縮液和緩沖液稀釋系統(tǒng)，可簡(jiǎn)化緩沖液制備。 利用體積流速控制的稀釋系統(tǒng)， 可保證精準(zhǔn)配制溶液的一致性和可靠性。

基于我們工藝中對(duì)緩沖液體積要求，需要選擇不同的流速的緩沖液稀釋系統(tǒng)， 以便提供多種多樣的流速和稀釋能力，來滿足工藝需要，同時(shí)最大限度地減少設(shè)施占地面積，并降低資本投資費(fèi)用。
 
我們提供2種流速的系統(tǒng)：17 L/min 或33 L/min 可以滿足大到2000L工藝緩沖液需求。
 
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