難溶性藥物生物利用度低的三大改善方法

 難溶性藥物由于顆粒大小或者加入的賦型劑的不同，會(huì)導(dǎo)致口服劑量相同，但是療效卻有很大的差異。在固體制劑研發(fā)中，增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物生物利用度，從而促進(jìn)藥物在人體的吸收，提高藥物的臨床效果，是藥學(xué)研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，比較常見的工作可以從原料微粉化、增加表面活性劑、固體分散體3個(gè)環(huán)節(jié)逐步開展。

原料微粉化

由于固體的溶解速率與其溶出介質(zhì)接觸表面積成正比，因此減小粒徑以增大表面積是目前增大難溶性藥物在胃腸道中溶出度、提高生物利用度的一種常用方法。在固體制劑研發(fā)中，原料藥的粉碎是片劑制備的第一步也是關(guān)鍵性的一個(gè)環(huán)節(jié)。原料藥微粉化是解決難溶性藥物溶解度的有效手段之一，與大顆粒相比，微粉化后的藥物的溶解速率更快、溶解度更高、附著性更強(qiáng)，并且能夠以更快的速率分散到血液里。

如有研究者建立了頭孢地尼顆粒溶出度試驗(yàn)的方法,并分別考察原料藥微粉化前后的頭孢地尼顆粒的溶出情況^[1]。研究者采用溶出度試驗(yàn)二法--槳法,用紫外分光光度法測定，分別在鹽酸溶液、純水、pH7.2磷酸鹽緩沖液三種溶出介質(zhì)下,轉(zhuǎn)速50r/min,體積為900mL,比較原料藥微粉化前后頭孢地尼顆粒的溶出行為。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方法可以用于頭孢地尼顆粒制劑溶出度的測定,且實(shí)驗(yàn)證明通過微粉化技術(shù)能夠提高難溶性藥物的溶出度。

在固體制劑研發(fā)中，溶出度試驗(yàn)是藥品質(zhì)量的重要控制項(xiàng)目之一，也是評價(jià)制劑處方和生產(chǎn)工藝的一種有效手段，它可評定固體制劑生物利用度和制劑均勻度。美迪西擁有片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、凝膠劑、糖漿劑、酊劑、口服液體制劑等制劑工藝研究和質(zhì)量研究常用的設(shè)備和儀器，以及口服固體制劑GMP中試車間，還具有開發(fā)緩控釋制劑、納米制劑、脂肪乳劑等新技術(shù)研發(fā)能力。

增加助溶劑或表面活性劑

使用助溶劑與難溶性藥物形成絡(luò)合物、分子復(fù)合物等可以達(dá)到助溶劑的增溶作用，合適的助溶劑可以使藥物發(fā)揮更好地療效。如難溶于水的碘，可用碘化鉀做助溶劑，與之成為絡(luò)合物。
表面活性劑為增溶劑，通過形成膠團(tuán)，將藥物包裹其中增加溶解量。在固體制劑研發(fā)中，表面活性劑在固體制劑中往往起到潤濕劑的作用，很少以增溶為目的在固體制劑中加入表面活性劑。因?yàn)楸砻婊钚詣┛杉尤氲牧糠浅Ｓ邢�，一般只有幾毫克，患者服用后，表面活性劑被大幅度稀釋，濃度只有PPM級別，很難起到增溶的作用。但表面活性劑改善藥物的接觸角，改善藥物的親水性，促進(jìn)藥物的溶出。當(dāng)然表面活性劑還可能增加藥物吸收、防止工藝中產(chǎn)生的靜電等應(yīng)用。

如有研究者通過測定不同配比的十二烷基三甲基溴化銨(DTAB)和Tween 80的臨界膠束濃度(CMC)、摩爾增溶比(MSR)和姜黃素(Cur)在堿性水溶液(pH 13)及表面活性劑復(fù)配堿性溶液中的降解速率(k)來考察表面活性劑的復(fù)配對姜黃素的增溶及保護(hù)作用^[2]。結(jié)果顯示,單獨(dú)使用Tween 80時(shí),增溶能力強(qiáng)但穩(wěn)定性差;單獨(dú)使用DTAB時(shí),穩(wěn)定性好但是增溶能力差;二者以不同的比例復(fù)配后穩(wěn)定性均增強(qiáng),當(dāng)DTAB摩爾分?jǐn)?shù)為0.4時(shí),穩(wěn)定性最好,雖然此時(shí)增溶能力不是最好,但是相比于單獨(dú)使用DTAB,MSR增加了1.7倍，表面活性劑復(fù)配在增加溶解度的同時(shí)還能增加穩(wěn)定性。

將油、水、表面活性劑和助表面活性劑混合形成的一種混合物為微乳劑，被廣泛用于難溶性藥物的制劑改良與優(yōu)化。

固體分散體

固體分散體是用一種或兩種水溶性載體與難溶性藥物混合，通過破壞難溶藥物內(nèi)部晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)而提高其能量狀態(tài)，以達(dá)到提高難溶藥物溶出效果的技術(shù)，該技術(shù)是目前最常用的應(yīng)用于改善難溶藥物溶出度的方法之一。

以上三種技術(shù)都是提高難溶性藥物溶解度的常見方法，此外，還有包合物、聚合物膠束、雙分子層骨架包封和自乳化藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等技術(shù)可以用于提高難溶性藥物的溶解度。隨著新制劑技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用,難溶性藥物開發(fā)和應(yīng)用的局限將被打破，創(chuàng)新藥物制劑的研法將為人們的健康保駕護(hù)航。

[1] 原料藥微粉化的頭孢地尼顆粒的溶出度研究[J].
[2] 表面活性劑的復(fù)配對姜黃素的增溶及保護(hù)作用[J].