運(yùn)用離子組學(xué)手段探究衰老的秘密

生命是永恒不變的話題，所以衰老的秘密自古以來(lái)是研究者孜孜不倦研究的重點(diǎn)。我們知道從分子到組織的所有層面的系統(tǒng)性有害變化都與衰老相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致功能逐漸衰退。在衰老過(guò)程中，生物體會(huì)積累包括內(nèi)在的生物過(guò)程中的錯(cuò)誤到外在飲食或環(huán)境等因素的影響在內(nèi)的各種形式的損傷和其他有害變化。而這些內(nèi)在和外在的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)干擾正常生理功能，關(guān)于這些風(fēng)險(xiǎn)因素所導(dǎo)致基因組、表觀基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組的改變已經(jīng)被很多研究者廣泛報(bào)道。然而構(gòu)成人體的60多種元素，其中既有Na、K、P之類(lèi)的常量元素，也有Mn、Fe、Zn之類(lèi)的微量元素，但關(guān)于它們的報(bào)道卻是近幾年才逐漸引起。今天BIOTREE為大家?guī)��?lái)Vadim N. Gladyshev團(tuán)隊(duì)關(guān)于衰老與離子組變化的報(bào)道。

作者選擇了3個(gè)月至35個(gè)月期間共計(jì)16個(gè)時(shí)間點(diǎn)小鼠的八種器官（腦、肺、心、睪丸、肝、肌肉、胰腺和腎）中的13種元素（Na、Mg、Ca、P、S、K、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、Se、Mo）使用ICP-MS進(jìn)行離子組檢測(cè)（圖1a）。

圖1 小鼠組織離子表達(dá)狀態(tài)總覽

在整個(gè)生命過(guò)程中，大部分的離子在各個(gè)器官間的分布是較為穩(wěn)定的。從PCA可以看出，所有樣本整體是按照器官間的差異進(jìn)行的聚類(lèi)，不同器官間存在較為明顯的離子分布差異，而隨著年齡的變化則不太明顯。其中值得注意的是以知更鳥(niǎo)蛋藍(lán)（Robin’s egg blue）所代表的肝臟樣本存在較為廣泛的分布，說(shuō)明肝臟中的離子分布具有更高的多樣性，作者進(jìn)一步查看了那些離群較遠(yuǎn)的樣本，發(fā)現(xiàn)均屬于30-35個(gè)月的大齡小鼠，很可能相當(dāng)于其他的器官而言，肝臟更容易受年齡的影響（圖1b）。圖1c則進(jìn)一步展示了不同離子在器官中分布的層次聚類(lèi)熱圖，可以很明顯的發(fā)現(xiàn)同一種元素的的不同同位素大部分聚類(lèi)在一起，說(shuō)明哺乳動(dòng)物對(duì)于元素的利用基本上是不區(qū)分同位素的，大部分過(guò)度金屬也聚類(lèi)在一起。值得注意的是，Ca和Mg在肌肉中有較高的含量這和前人的報(bào)道也是一致的。

2.生物體內(nèi)不同離子間存在相互關(guān)系

圖2 跨器官的元素組成特征

3.年齡與組織中離子變化的關(guān)系
 

圖3 元素隨年齡的變化規(guī)律

但是肺和睪丸呈現(xiàn)相反的情況，可以看到鐵在睪丸中含量和變異系數(shù)會(huì)隨著年齡增加而增加，在肺中則恰恰相反，肺部鐵的主要來(lái)源是血清，因此鐵的減少可能是該器官血流量減少的標(biāo)志。在睪丸中觀察到相反的表達(dá)模式，很可能是高鐵引起的氧化損傷所導(dǎo)致（圖3c）。此外還可以發(fā)現(xiàn)在極大年齡的小鼠睪丸中發(fā)現(xiàn)了極端上升的鈣水平，因此巨大鈣化很可能只在年齡很大的時(shí)候才會(huì)發(fā)生（圖3d）。


4.熱量限制對(duì)組織中離子分布的影響
 

圖4 熱量限制對(duì)離子組的影響
 

熱量限制（Calorie restriction CR）是對(duì)小鼠長(zhǎng)壽進(jìn)行干預(yù)的經(jīng)典因素之一，作者使用熱量干預(yù)來(lái)研究小鼠的壽命的影響。圖4a中可以發(fā)現(xiàn)無(wú)論是腎臟還是肌肉組織中離子的分布均與年齡明顯相關(guān)，不同年齡的小鼠呈現(xiàn)明顯的衰老軌跡，有趣的是CR組整體分布與較年輕的正常飲食小鼠更相似，說(shuō)明CR至少在器官元素組成方面有使小鼠年輕化的作用。作者隨后通過(guò)威爾科克森符號(hào)秩檢驗(yàn)來(lái)分析正常飲食和CR組間離子含量是否存在顯著差異，值得注意的是Co在大部分組織中都存在顯著差異（圖4b）。此外可以發(fā)現(xiàn)Cd的含量會(huì)隨著熱量限制在大部分器官中降低，這可能是因?yàn)樾∈篌w內(nèi)大部分Cd的攝入均來(lái)自食物攝入，同時(shí)體內(nèi)缺少Cd代謝途徑，因此隨著熱量限制，食物量減少而導(dǎo)致（圖3c）。

 

5.器官年齡標(biāo)志物的選擇
 

圖5 不同組織年齡的離子生物標(biāo)志物

 

研究結(jié)論

最后作者嘗試用離子組數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)小鼠不同器官衰老的生物標(biāo)志物。通過(guò)彈性?xún)艋貧w，構(gòu)建了生物標(biāo)志物組合，可以發(fā)現(xiàn)腦、心、肝、肺和肌肉中數(shù)據(jù)擬合情況不好，無(wú)法構(gòu)建衰老預(yù)測(cè)模型。而對(duì)于腎、胰和睪丸則分別構(gòu)建了包含Na、Cu、Zn等12種元素（腎）；Na、P、S、Zn和Cd等15種元素（胰）；Na、P、S和K等16種元素（睪丸）的生物標(biāo)志物組合。

離子組學(xué)技術(shù)手段已經(jīng)成為繼代謝組學(xué)之后又一新鮮的研究領(lǐng)域，百趣生物期待和您一起探索更多未知的秘密。

 

文獻(xiàn)原文
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