慢性間歇性酒精暴露模型的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

杏仁核在大腦中屬于較小的腦區(qū)，但是解剖結(jié)構(gòu)精細(xì)（分為中央核、基底外側(cè)核等）、功能強(qiáng)大（參與調(diào)控焦慮、抑郁、成癮、恐懼等）�；�于解剖結(jié)構(gòu)的相似性，進(jìn)一步將杏仁核中央核（CeA）、終紋床核 (BNST) 和伏隔核的相鄰區(qū)域構(gòu)成了單一系統(tǒng)，稱(chēng)為extended amygdala。

暴露在應(yīng)激環(huán)境中激活 DYN/KOR 系統(tǒng)，引發(fā)焦慮和焦慮行為。全身性或在CeA區(qū)域注射KOR 拮抗劑能夠降低大鼠的酒精攝取行為。CeA腦區(qū)富集表達(dá)強(qiáng)啡肽和к阿片受體，敲除該區(qū)域的PYDN（強(qiáng)啡肽前體）后降低酒精攝入。

2022年1月8日南卡羅來(lái)納醫(yī)藥大學(xué)精神與行為科學(xué)系Howard C. Becker研究團(tuán)隊(duì)揭示了杏仁核DYN/KOR信號(hào)通路參與壓力促進(jìn)酒精使用。

圖1：小鼠酒精攝入行為學(xué)流程
 

研究人員通過(guò)慢性間歇性酒精暴露模型（每天給與1小時(shí)的15%的酒精，連續(xù)一個(gè)月）結(jié)合強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)�擬應(yīng)激環(huán)境下的飲酒行為（圖1），發(fā)現(xiàn)應(yīng)激能夠顯著促進(jìn)成年小鼠的飲酒行為，CeA區(qū)域的PYDN基因的mRNA表達(dá)增加，這種增加僅發(fā)生在同時(shí)接受慢性應(yīng)激和酒精暴露的環(huán)境下，單獨(dú)應(yīng)激或酒精暴露均不會(huì)引起PYDN基因表達(dá)的變化。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，慢性應(yīng)激的這種促進(jìn)酒精飲用的效應(yīng)僅僅發(fā)生在曾經(jīng)有過(guò)慢性酒精暴露史的小鼠中。

圖2;抑制CeA區(qū)域表達(dá)PYDN的神經(jīng)元活性

通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異性抑制CeA區(qū)域表達(dá)PYDN的神經(jīng)元或在CeA區(qū)域注射KOR 拮抗劑后能夠阻斷應(yīng)激的促進(jìn)飲酒效應(yīng)。這就表明CeA區(qū)域PYDN能神經(jīng)元活性在調(diào)控應(yīng)激促進(jìn)酒精攝入過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

以往研究表明BNST區(qū)域注射KOR 拮抗劑也能夠降低酒精成癮模型小鼠的飲酒行為，此外，CeA區(qū)域PYDN能神經(jīng)元投射到BNST。研究人員發(fā)現(xiàn)BNST區(qū)域注射KOR 拮抗劑也能夠阻斷應(yīng)激的促進(jìn)飲酒效應(yīng)。這就說(shuō)明DYN -KOR信號(hào)在應(yīng)激增強(qiáng)酒精使用中的重要作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片類(lèi)受體主要為μ、κ、δ、σ受體，其中μ受體在酒精成癮中研究較多，本文揭示了杏仁核腦區(qū)к阿片受體信號(hào)介導(dǎo)壓力驅(qū)動(dòng)的酒精使用增加。

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