胡建中呂紅斌姜力元團隊脊髓損傷病理性血管重塑治療靶點機制詳解

瀏覽次數(shù)：306　發(fā)布日期：2024-10-23　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胡建中/呂紅斌/姜力元團隊在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為Endothelial Foxo1 Phosphorylation Inhibition via Aptamer-liposome Alleviates OPN-induced Pathological Vascular Remodeling following Spinal Cord Injury 的文章。該研究闡明了SCI慢性期創(chuàng)傷相關(guān)病理性血管重塑的特征，并揭示了骨橋蛋白（Osteopontn, OPN）通過Akt-Foxo1-Smad7軸驅(qū)動EndoMT與血管重塑的作用機制。此外，研究構(gòu)建了Foxo1磷酸化小分子抑制劑的適配體-脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，通過緩解SCI后的血管重塑，顯著促進(jìn)了軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)，從干預(yù)病理性血管的角度為SCI治療提供了新視角。

本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修復(fù)和重塑的特征，包括恢復(fù)正常的血管密度、擴大的血管管徑、持續(xù)血漿蛋白滲漏、緊密連接蛋白缺失、纖維化蛋白沉積和EndoMT標(biāo)志物的表達(dá)，提示脊髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞處于EndoMT的轉(zhuǎn)化中間態(tài)，生理結(jié)構(gòu)與功能都未得到恢復(fù)。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后免疫細(xì)胞分泌的重要微環(huán)境成分[5]。本研究通過對SCI單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)分析引出巨噬細(xì)胞分泌的OPN與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞存在強相互作用，并在脊髓組織內(nèi)得到了驗證；而后作者發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，OPN KO小鼠在SCI后表現(xiàn)出血管新生和血管增殖的障礙，血管網(wǎng)絡(luò)密度顯著降低，提示OPN對與微血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵作用。

提取脊髓原代微血管內(nèi)皮細(xì)胞后應(yīng)用OPN重組蛋白開展的體外實驗顯示，巨噬細(xì)胞分泌的OPN通過經(jīng)典的整合素結(jié)合-PI3K-Akt信號通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞增殖及EndoMT的發(fā)生。Foxo1是內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子【6】，本研究通過RNA測序、雙熒光素酶、qCHIP等實驗共同證實了OPN誘導(dǎo)下Akt的激活通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外轉(zhuǎn)運而抑制Smad7表達(dá)，過度激活脊髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的TGF-β信號并驅(qū)動EndoMT。為靶向內(nèi)皮細(xì)胞中的這一分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程以緩解SCI后病理性血管重塑，作者通過虛擬篩選和體外實驗獲得了Foxo1 Ser256磷酸化位點高效抑制劑，并構(gòu)建了適配體-脂質(zhì)體載小分子藥物體系（Apt-LP@Sar），用于SCI后的血管特異性干預(yù)。這一新型治療策略顯著緩解了SCI后的病理性血管重塑，并有效促進(jìn)了軸突再生和神經(jīng)功能的修復(fù)。