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非靶代謝組學在研究慢性腎臟病的發(fā)病機制與可能治療靶點中的應用
瀏覽次數(shù):719 發(fā)布日期:2022-8-5 來源:本站
僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責任自負
百趣代謝組學資訊:慢性腎病的延緩方法有了!
文章標題:
Metabolomics analysis of human plasma reveals decreased production of trimethylamine N-oxide retards the progression of chronic kidney disease
發(fā)表期刊:
British Journal of Pharmacology
發(fā)表時間:
2022.1
影響因子:
8.739
合作客戶:
上海市第十人民醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學
百趣生物提供服務:
非靶代謝組學
研究背景
慢性腎臟。–KD)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題,也是導致死亡的主要原因之一。然而,CKD的發(fā)病機制和干預方法尚不完全清楚。因此,一些創(chuàng)新的組學技術被用來研究CKD的發(fā)病機制和可能的治療靶點,包括蛋白質(zhì)組學和代謝組學,以減緩CKD的進展。
結果和討論
01
人血漿的代謝組學分析揭示了健康組和尿毒癥患者的潛在標志物(PM)
由30名尿毒癥患者和30名健康組組成,進行代謝組學分析。為了檢驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量,我們首先分析了肌酐質(zhì)量強度(Cr)與臨床試驗中肌酐血漿濃度之間的相關性。如圖1a、b所示,在陽性模式(圖1a)和陰性模式(圖1b)中,肌酐強度的對數(shù)值與血漿肌酐的對數(shù)水平呈良好的線性相關(兩種模式中的R值均大于0.9)。
圖1. 基于LC-MS/MS的非靶向代謝組學數(shù)據(jù)的質(zhì)量評估
所有組中大多數(shù)代謝物的偏差均小于標準偏差的三倍。然而,在所有組中,所有處于正模式和負模式的代謝物的偏差均低于標準偏差的六倍。因此,對樣本和質(zhì)量控制進行無監(jiān)督主成分分析。然后,對處理后的數(shù)據(jù)進行監(jiān)督正交偏最小二乘判別分析。用二維得分圖建立一個預測成分和一個正交成分模型,使用方法中描述的標準,確定了18個潛在標記物(表3),其中尿毒癥患者血漿中只有一個潛在標記物減少。表中也顯示了這些潛在標記。
表3. 健康對照組和CKD患者不同階段潛在代謝組學標志物的血漿濃度
02
、
潛在標志物的相關分析確定TMAO是與CKD進展相關的標志物
對代謝組學潛在標記物進行定量驗證,N-乙酰丙氨酸、D-山梨醇和L-焦谷氨酸被排除在進一步的分析之外。為了確定CKD進展最有希望的標志物,我們對潛在標志物的血漿水平與血漿肌酐和eGFR進行了相關分析。與血漿肌酐呈正相關,與eGFR呈負相關,相關系數(shù)大于0.79(表4)。此外,血漿TMAO與血漿肌酐和eGFR的回歸分析表明,血漿TMAO與肌酐和eGFR密切相關,相關系數(shù)均大于0.8(圖3)。
表4. 血漿電位標志物與血漿Cr和eGFR的相關性
圖2. 血漿TMAO水平與血漿肌酐TMAO水平相關性圖(n=195)
03
、
TMAO
抑制細胞活性并上調(diào)纖維化相關蛋白
為了測試TMAO對腎臟的影響,我們首先測試了TMAO對HK-2細胞的影響。用TMAO處理細胞24小時后,細胞活力略有改變(圖4A)。然而,當TMAO濃度小于1.5μM時,將細胞與TMAO孵育48小時可顯著降低細胞活力,且呈劑量相關。當TMAO濃度大于1.5μM時,細胞活力似乎達到一個等級(圖4B)。此外,用TMAO處理細胞48小時后,α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的蛋白表達明顯增加(圖4C,d),而TGF-β、III型膠原(COL3A1)和纖維連接蛋白的蛋白水平僅略有改變。
圖3. TMAO通過促進腎纖維化在體外和小鼠體內(nèi)引起腎損傷
04
、
TMAO
在體內(nèi)引起腎損傷并上調(diào)纖維化相關蛋白
給小鼠喂食TMAO后,其體重略有變化,但在視覺上顯著降低了腎臟重量(圖4f,g)和腎臟與體重的比率(圖4h)。相比之下,兩組小鼠的心臟質(zhì)量和心體質(zhì)量比均無顯著變化。給小鼠喂食TMAO可顯著提高TMAO(圖4i)和肌酐(圖4j)的血漿水平。此外,給小鼠提供TMAO可增加α-Sma蛋白的腎臟表達(圖4K,l)。
圖4. TMAO通過促進腎纖維化在體外和小鼠體內(nèi)引起腎損傷。
05
、
抑制TMAO生成減輕腺嘌呤誘導的體內(nèi)腎損傷
治療前,四組小鼠的體重略有不同。與對照飲食相比,ARD飲食的消耗量顯著減少。用ARD喂養(yǎng)小鼠可顯著降低小鼠體重(圖5A)和腎臟重量(圖4B)。用抗生素雞尾酒(ABX)治療小鼠可減輕ARD誘導的小鼠體重減輕(圖5A)。DMB或ABX治療可減輕ARD引起的腎重量減少(圖5b)。ARD喂養(yǎng)顯著提高了血漿TMAO水平,而ABX或DMB處理顯著降低了血漿TMAO水平(圖5c)。正如預期的那樣,ARD喂養(yǎng)顯著提高了血漿肌酐水平,ABX或DMB治療顯著阻斷了這一效應(圖5d)。此外,ARD喂養(yǎng)增加了α-Sma的蛋白表達,而ABX或DMB處理會減弱α-Sma的表達(圖5e,f)。相比之下,ABX或DMB治療均未顯著逆轉(zhuǎn)ARD誘導的心臟質(zhì)量下降。
圖5. TMAO是減緩小鼠模型腎功能不全的治療靶點
組織學分析表明,ARD給藥導致視覺腎纖維化(圖6b,fand S4B),而DMB(圖6c)或ABX治療(圖6d)緩解ARD誘導的腎纖維化。圖6e和圖6j總結了半定量結果。此外,在偏振光顯微鏡下觀察接受ARD的小鼠腎組織的天狼星紅染色導致弱折射和淺紅色,表明本研究中主要的膠原沉積可能是II型膠原。
圖6. 用3,3-二甲基1-丁醇(DMB)或抗生素混合物(ABX)治療可減輕富含腺嘌呤的飲食(ARD)誘導的腎纖維化
結論
在第一隊列中發(fā)現(xiàn)的18個潛在標記物中,氧化三甲胺(TMAO)被確定為一個有希望的標記物,并且它與第二隊列中CKD患者的腎功能最佳相關。TMAO處理HK-2細胞后,細胞活力降低,α-平滑肌肌動蛋白表達上調(diào)。在小鼠中,含有TMAO的飲食減少了腎臟重量,增加了α-平滑肌肌動蛋白的蛋白表達。此外,通過使用3,3-二甲基-1-丁醇抑制TMAO的生物合成途徑或使用抗生素混合物破壞腸道微生物群功能來控制TMAO的產(chǎn)生,可以減輕CKD小鼠模型的腎損傷。結論和意義:本次研究數(shù)據(jù)表明,減少TMAO的產(chǎn)生可能是一種新的策略,可以減輕CKD腎損傷的進展。
文/阿趣代謝組學
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來源:
上海百趣生物醫(yī)學科技有限公司
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