“二代和三代宏基因組+代謝組”結(jié)合，揭秘個(gè)體間的腸道菌群SV突變
百趣代謝組學(xué)資訊:“二代和三代宏基因組+代謝組”三劍合璧，揭秘健康個(gè)體間的腸道菌群SV突變
近日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員王軍團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（IF=14.919）上發(fā)表了題為"Short- and long-read metagenomics expand individualized structural variations in gut microbiomes"的論文。
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王軍研究員和動(dòng)物所宋默識(shí)研究員為共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院微生物研究所助理研究員陳亮和趙娜，博士研究生曹家寶，碩士研究生劉小林等為第一作者；上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)劉志鵬研究員和研究人員范艷群為論文共同作者。
該研究建立了ONT三代測(cè)序和Illumina二代測(cè)序數(shù)據(jù)混合組裝的新方法（圖1a），檢測(cè)出了更多包括插入突變、缺失突變和基因倒位在內(nèi)的結(jié)構(gòu)變異（structural variations, SVs）。同時(shí)，通過(guò)對(duì)100個(gè)人組成的健康人群橫斷面隊(duì)列和由10個(gè)人組成的縱向跟蹤隊(duì)列的宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)的聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了SVs在不同個(gè)體間存在明顯不同，但在同一個(gè)體內(nèi)有相對(duì)穩(wěn)定，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)SVs不僅影響菌群與代謝物的功能，對(duì)人體表型也有一定影響。
研究團(tuán)隊(duì)首先用已知數(shù)據(jù)集（ZymoBIOMICS™ Microbial Community）對(duì)ONT和Illumina的混合組裝方法與其他幾種組裝方式進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)混合組裝方式從完整度、污染率、細(xì)菌基因組平均遺傳相似度（average nucleotide identity, ANI）和編碼密度方面都有更好的效果。同時(shí)通過(guò)對(duì)兩個(gè)人群的腸道數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，混合組裝方式能提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。與二代宏基因組組裝結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，混合組裝方式雖然少了17.3%的contigs，但組裝序列數(shù)量多了5.1%，N50值提高了3倍多。對(duì)contigs進(jìn)行分箱后得到能代表單個(gè)菌種的重建宏基因組裝基因組 (metagenome-assembled genomes，MAGs)，通過(guò)混合組裝方式得到平均N50為117kb的9,612個(gè)MAGs（每個(gè)樣本20~83個(gè)），去重后得到692個(gè)MAGs（圖1b，1c），其中有623在UHGG數(shù)據(jù)庫(kù)中，且有208個(gè)MAGs的質(zhì)量更高，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了67個(gè)新的genomic bins，用新版本dRep去重后減少了2個(gè)MAGs。從全面性考慮，159個(gè)非冗余的MAGs均包含了23S、16S和5S rRNA序列，448個(gè)MAGs至少含有其中一種類(lèi)型的rRNA�；贗llumina的組裝方式得到616個(gè)MAGs，N50約為混合組裝的一半，且只有9個(gè)MAGs含有三種類(lèi)型的rRNA序列，258個(gè)MAGs含有至少一種rRNA序列。所有樣本中，Fusicatenibacter saccharivorans出現(xiàn)的頻率最高，其次是Anaerostipes hadrus和gathobacter rectalis，有189個(gè)菌以MAGs的形式出現(xiàn)在至少10個(gè)樣本中。
鑒于ONT測(cè)序能發(fā)現(xiàn)更多SVs的特點(diǎn)，通過(guò)MAGs的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)多種類(lèi)型的SVs。189個(gè)菌通過(guò)dRep比對(duì)，鑒定出了317558個(gè)插入突變，34129個(gè)缺失突變和1373個(gè)基因倒位（圖1d）；接下來(lái)又隨機(jī)選取插入突變和缺失突變兩個(gè)峰中（140~160bp和1050~1150bp，圖1e）SVs片段進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)移動(dòng)元件和染色體外移動(dòng)基因元件(extrachromosomal mobile genetic elements，eMGEs)在兩種突變的短SVs片段中更多，從而推斷短序列的SVs可能與噬菌體整合和其他移動(dòng)元件相關(guān)；但并不是所有SVs都有可檢測(cè)的移動(dòng)元件，其他的SVs可能是復(fù)制和重組引起，具體機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
圖1. 三代和二代混合組裝方式驗(yàn)證結(jié)果
接下來(lái)，通過(guò)重新匹配參考MAG或者M(jìn)AG中含有SV的序列，以進(jìn)一步驗(yàn)證檢測(cè)出的SVs。人工匹配后發(fā)現(xiàn)97%以上隨機(jī)挑選SVs集與ONT多處位置的Reads數(shù)目一致，從而驗(yàn)證了單分子測(cè)序得到特異SVs的可靠性（圖2a），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)同一個(gè)體相同細(xì)菌基因SVs的低異質(zhì)性。
對(duì)種水平（MAGs）的SVs分析發(fā)現(xiàn)，SVs總數(shù)與所有樣本中的MAGs數(shù)和基因大小正相關(guān)。但由于細(xì)菌基因組中SVs在人群中分布的不均勻性，所以進(jìn)一步校正平均SV數(shù)和基因組大小，發(fā)現(xiàn)1M基因組中門(mén)水平多樣性最高的Firmicutes有20.4的SVs,Akkermensia所屬的Verrucomicrobia有19.5的SVs,而Desulfobacteroita和Proteobacteria的SVs最少（圖2b,2c）。
對(duì)兩個(gè)人群的189個(gè)MAGs分析發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體間每Mb基因組中有16.7的SVs，而同一個(gè)體不同時(shí)間點(diǎn)每Mb基因組種SVs的中位值為0。因此，SVs可用于區(qū)分個(gè)體間的細(xì)菌種類(lèi)和腸道菌群，同時(shí)對(duì)于特定菌10天內(nèi)在個(gè)體內(nèi)的穩(wěn)定性（圖2d）結(jié)果間接表明LifeLines cohort隊(duì)列發(fā)現(xiàn)的3年內(nèi)菌株分化或置換可能是由于SV的逐步累積引起。
為進(jìn)一步研究SVs對(duì)機(jī)體功能（尤其是微生物代謝組學(xué)）的影響，對(duì)橫斷面隊(duì)列的糞便、血清和尿液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明，SVs導(dǎo)致基因功能發(fā)生改變，從而使得SVs突變組中的菌與代謝物不相關(guān)，而不含SVs突變組中菌與代謝物顯著相關(guān)。相關(guān)性分析表明，11個(gè)菌與糞便、血清和尿液中的代謝物顯著相關(guān)，其中涉及到889個(gè)受SV影響的細(xì)菌-代謝物關(guān)聯(lián)對(duì)（圖3b,3c）。
SVs與代謝組學(xué)的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，70個(gè)SVs影響了細(xì)菌與74個(gè)糞便代謝物顯著性關(guān)聯(lián)，31個(gè)SVs影響了細(xì)菌與66個(gè)尿液代謝物的關(guān)聯(lián)，2個(gè)SVs影響了細(xì)菌與 2個(gè)血清代謝物顯著關(guān)聯(lián)。之前的研究中，inositol已被發(fā)現(xiàn)與Anaerostipes hadrus的缺失突變有關(guān)，而本文研究中發(fā)現(xiàn)Bacteroides uniformis基因組的基因座上插入突變和缺失突變均使得該菌與尿液樣本中inositol的關(guān)聯(lián)消失。12個(gè)SV-affected基因的存在，使得Fusicatenibacter saccharivorans與糞便樣本中Neotrehalose的關(guān)聯(lián)不顯著（圖3d）；同樣，33個(gè)SV-affected基因的存在使得Agathobacter rectalis與F1P間的關(guān)聯(lián)不顯著（圖3e）。功能分析的結(jié)果也表明SVs通過(guò)影響相關(guān)基因的功能對(duì)菌和代謝物關(guān)聯(lián)產(chǎn)生影響。
為進(jìn)一步研究SVs突變對(duì)表型的影響，選取橫截面隊(duì)列樣本中受SVs影響的兩個(gè)代謝物F1P和neotrehalose與空腹血糖做關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)F1P和neotrehalose均與空腹血糖顯著負(fù)相關(guān)，且F.saccharivorans與空腹血糖也顯著負(fù)相關(guān)，但在SVs亞組中，關(guān)聯(lián)變得不顯著（圖3h）；SVs的存在也使得A.rectalis與glucose的關(guān)聯(lián)減弱(圖3i)。
圖3. 腸道微生物中與SVs相關(guān)的功能研究結(jié)果
由于噬菌體侵染細(xì)菌基因組和病毒的逃離均會(huì)導(dǎo)致SVs的產(chǎn)生，因此用ProphageHunter對(duì)所有MAGs進(jìn)行分析，得到基因組大小在1236bp和91792bp間以長(zhǎng)尾噬菌體Siphoviridae和肌尾噬菌體Myoviridae為主的2247個(gè)原噬菌體（圖4a）。對(duì)原噬菌體元件和細(xì)菌基因組進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到1,077個(gè)原噬菌體-宿主對(duì)（圖4b）；其中，只有72個(gè)在MVP數(shù)據(jù)庫(kù)中；而二代測(cè)序數(shù)據(jù)只檢測(cè)到1815個(gè)原噬菌體，其中80.77%在混合組裝中檢測(cè)到；從結(jié)果我們可以看出，ONT-二代混合組裝數(shù)據(jù)更有利于原噬菌體的發(fā)現(xiàn)。
除原噬菌體外，菌群基因中還有用于抵抗病毒重復(fù)感染的CRISPR-Cas系統(tǒng)，該系統(tǒng)中l(wèi)oci的spacers包含有特定病毒的特征序列，可能與菌種的插入突變或者缺失突變有關(guān)。同樣，對(duì)所有MAGs的分析發(fā)現(xiàn)了150058個(gè)CRISPR spacers，平均每個(gè)樣本中1665±560個(gè)spacers，大部分的spacers是新發(fā)現(xiàn)的，只有17,600個(gè)（11.73%）在CRISPROpenDB數(shù)據(jù)庫(kù)匯總，22962（15.30%）在西方人群的腸道菌群中出現(xiàn)；基于二代測(cè)序的組裝方式，只發(fā)現(xiàn)了9542個(gè)spacers。由此我們也能看出，新的宏基因組組裝方式具有更強(qiáng)的發(fā)現(xiàn)基因元件（如CRISPR spacers）的能力。
對(duì)原噬菌體/CRISPR spacers的β多樣性分析發(fā)現(xiàn)（Jaccard distance距離），橫截面隊(duì)列中個(gè)體的差異性顯著大于跟蹤隊(duì)列個(gè)體內(nèi)的差異性。群體水平對(duì)原噬菌體和CRISPR spacers的組成分析表明兩者間有較強(qiáng)的共變；能揭示原噬菌體和病毒群落組成間相關(guān)性的Procrustes分析結(jié)果表明，橫截面隊(duì)列中不同個(gè)體間原噬菌體和病毒組成顯著相關(guān)（圖4c）；對(duì)宏基因組數(shù)據(jù)中活性病毒序列的分析發(fā)現(xiàn)，2247個(gè)鑒定出的原噬菌體匯中有47個(gè)有潛在活性的，從而表明細(xì)菌基因中存在大量無(wú)活性的原噬菌體，從而保持SVs的穩(wěn)定性。
文/阿趣代謝組學(xué)
近日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員王軍團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（IF=14.919）上發(fā)表了題為"Short- and long-read metagenomics expand individualized structural variations in gut microbiomes"的論文。
該研究建立了ONT三代測(cè)序和Illumina二代測(cè)序數(shù)據(jù)混合組裝的新方法（圖1a），檢測(cè)出了更多包括插入突變、缺失突變和基因倒位在內(nèi)的結(jié)構(gòu)變異（structural variations, SVs）。同時(shí)，通過(guò)對(duì)100個(gè)人組成的健康人群橫斷面隊(duì)列和由10個(gè)人組成的縱向跟蹤隊(duì)列的宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)的聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了SVs在不同個(gè)體間存在明顯不同，但在同一個(gè)體內(nèi)有相對(duì)穩(wěn)定，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)SVs不僅影響菌群與代謝物的功能，對(duì)人體表型也有一定影響。
研究團(tuán)隊(duì)首先用已知數(shù)據(jù)集（ZymoBIOMICS™ Microbial Community）對(duì)ONT和Illumina的混合組裝方法與其他幾種組裝方式進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)混合組裝方式從完整度、污染率、細(xì)菌基因組平均遺傳相似度（average nucleotide identity, ANI）和編碼密度方面都有更好的效果。同時(shí)通過(guò)對(duì)兩個(gè)人群的腸道數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，混合組裝方式能提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。與二代宏基因組組裝結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，混合組裝方式雖然少了17.3%的contigs，但組裝序列數(shù)量多了5.1%，N50值提高了3倍多。對(duì)contigs進(jìn)行分箱后得到能代表單個(gè)菌種的重建宏基因組裝基因組 (metagenome-assembled genomes，MAGs)，通過(guò)混合組裝方式得到平均N50為117kb的9,612個(gè)MAGs（每個(gè)樣本20~83個(gè)），去重后得到692個(gè)MAGs（圖1b，1c），其中有623在UHGG數(shù)據(jù)庫(kù)中，且有208個(gè)MAGs的質(zhì)量更高，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了67個(gè)新的genomic bins，用新版本dRep去重后減少了2個(gè)MAGs。從全面性考慮，159個(gè)非冗余的MAGs均包含了23S、16S和5S rRNA序列，448個(gè)MAGs至少含有其中一種類(lèi)型的rRNA�；贗llumina的組裝方式得到616個(gè)MAGs，N50約為混合組裝的一半，且只有9個(gè)MAGs含有三種類(lèi)型的rRNA序列，258個(gè)MAGs含有至少一種rRNA序列。所有樣本中，Fusicatenibacter saccharivorans出現(xiàn)的頻率最高，其次是Anaerostipes hadrus和gathobacter rectalis，有189個(gè)菌以MAGs的形式出現(xiàn)在至少10個(gè)樣本中。
鑒于ONT測(cè)序能發(fā)現(xiàn)更多SVs的特點(diǎn)，通過(guò)MAGs的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)多種類(lèi)型的SVs。189個(gè)菌通過(guò)dRep比對(duì)，鑒定出了317558個(gè)插入突變，34129個(gè)缺失突變和1373個(gè)基因倒位（圖1d）；接下來(lái)又隨機(jī)選取插入突變和缺失突變兩個(gè)峰中（140~160bp和1050~1150bp，圖1e）SVs片段進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)移動(dòng)元件和染色體外移動(dòng)基因元件(extrachromosomal mobile genetic elements，eMGEs)在兩種突變的短SVs片段中更多，從而推斷短序列的SVs可能與噬菌體整合和其他移動(dòng)元件相關(guān)；但并不是所有SVs都有可檢測(cè)的移動(dòng)元件，其他的SVs可能是復(fù)制和重組引起，具體機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
圖1. 三代和二代混合組裝方式驗(yàn)證結(jié)果
對(duì)種水平（MAGs）的SVs分析發(fā)現(xiàn)，SVs總數(shù)與所有樣本中的MAGs數(shù)和基因大小正相關(guān)。但由于細(xì)菌基因組中SVs在人群中分布的不均勻性，所以進(jìn)一步校正平均SV數(shù)和基因組大小，發(fā)現(xiàn)1M基因組中門(mén)水平多樣性最高的Firmicutes有20.4的SVs,Akkermensia所屬的Verrucomicrobia有19.5的SVs,而Desulfobacteroita和Proteobacteria的SVs最少（圖2b,2c）。
對(duì)兩個(gè)人群的189個(gè)MAGs分析發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體間每Mb基因組中有16.7的SVs，而同一個(gè)體不同時(shí)間點(diǎn)每Mb基因組種SVs的中位值為0。因此，SVs可用于區(qū)分個(gè)體間的細(xì)菌種類(lèi)和腸道菌群，同時(shí)對(duì)于特定菌10天內(nèi)在個(gè)體內(nèi)的穩(wěn)定性（圖2d）結(jié)果間接表明LifeLines cohort隊(duì)列發(fā)現(xiàn)的3年內(nèi)菌株分化或置換可能是由于SV的逐步累積引起。
圖2. 人體腸道微生物結(jié)構(gòu)變異結(jié)果
接下來(lái)，對(duì)人群中檢測(cè)出來(lái)的SVs相關(guān)的基因進(jìn)行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)267個(gè)通路與插入突變和缺失突變（圖3a）相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與基因倒位相關(guān)的通路，前30個(gè)通路中有19個(gè)通路是與多糖降解、鞘脂代謝組學(xué)等與代謝組學(xué)相關(guān)的通路；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)一些與環(huán)境信息處理相關(guān)的通路（如磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)(phosphotransferase system,PTS)和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等）。為進(jìn)一步研究SVs對(duì)機(jī)體功能（尤其是微生物代謝組學(xué)）的影響，對(duì)橫斷面隊(duì)列的糞便、血清和尿液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明，SVs導(dǎo)致基因功能發(fā)生改變，從而使得SVs突變組中的菌與代謝物不相關(guān)，而不含SVs突變組中菌與代謝物顯著相關(guān)。相關(guān)性分析表明，11個(gè)菌與糞便、血清和尿液中的代謝物顯著相關(guān)，其中涉及到889個(gè)受SV影響的細(xì)菌-代謝物關(guān)聯(lián)對(duì)（圖3b,3c）。
SVs與代謝組學(xué)的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，70個(gè)SVs影響了細(xì)菌與74個(gè)糞便代謝物顯著性關(guān)聯(lián)，31個(gè)SVs影響了細(xì)菌與66個(gè)尿液代謝物的關(guān)聯(lián)，2個(gè)SVs影響了細(xì)菌與 2個(gè)血清代謝物顯著關(guān)聯(lián)。之前的研究中，inositol已被發(fā)現(xiàn)與Anaerostipes hadrus的缺失突變有關(guān)，而本文研究中發(fā)現(xiàn)Bacteroides uniformis基因組的基因座上插入突變和缺失突變均使得該菌與尿液樣本中inositol的關(guān)聯(lián)消失。12個(gè)SV-affected基因的存在，使得Fusicatenibacter saccharivorans與糞便樣本中Neotrehalose的關(guān)聯(lián)不顯著（圖3d）；同樣，33個(gè)SV-affected基因的存在使得Agathobacter rectalis與F1P間的關(guān)聯(lián)不顯著（圖3e）。功能分析的結(jié)果也表明SVs通過(guò)影響相關(guān)基因的功能對(duì)菌和代謝物關(guān)聯(lián)產(chǎn)生影響。
為進(jìn)一步研究SVs突變對(duì)表型的影響，選取橫截面隊(duì)列樣本中受SVs影響的兩個(gè)代謝物F1P和neotrehalose與空腹血糖做關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)F1P和neotrehalose均與空腹血糖顯著負(fù)相關(guān)，且F.saccharivorans與空腹血糖也顯著負(fù)相關(guān)，但在SVs亞組中，關(guān)聯(lián)變得不顯著（圖3h）；SVs的存在也使得A.rectalis與glucose的關(guān)聯(lián)減弱(圖3i)。
圖3. 腸道微生物中與SVs相關(guān)的功能研究結(jié)果
除原噬菌體外，菌群基因中還有用于抵抗病毒重復(fù)感染的CRISPR-Cas系統(tǒng)，該系統(tǒng)中l(wèi)oci的spacers包含有特定病毒的特征序列，可能與菌種的插入突變或者缺失突變有關(guān)。同樣，對(duì)所有MAGs的分析發(fā)現(xiàn)了150058個(gè)CRISPR spacers，平均每個(gè)樣本中1665±560個(gè)spacers，大部分的spacers是新發(fā)現(xiàn)的，只有17,600個(gè)（11.73%）在CRISPROpenDB數(shù)據(jù)庫(kù)匯總，22962（15.30%）在西方人群的腸道菌群中出現(xiàn)；基于二代測(cè)序的組裝方式，只發(fā)現(xiàn)了9542個(gè)spacers。由此我們也能看出，新的宏基因組組裝方式具有更強(qiáng)的發(fā)現(xiàn)基因元件（如CRISPR spacers）的能力。
對(duì)原噬菌體/CRISPR spacers的β多樣性分析發(fā)現(xiàn)（Jaccard distance距離），橫截面隊(duì)列中個(gè)體的差異性顯著大于跟蹤隊(duì)列個(gè)體內(nèi)的差異性。群體水平對(duì)原噬菌體和CRISPR spacers的組成分析表明兩者間有較強(qiáng)的共變；能揭示原噬菌體和病毒群落組成間相關(guān)性的Procrustes分析結(jié)果表明，橫截面隊(duì)列中不同個(gè)體間原噬菌體和病毒組成顯著相關(guān)（圖4c）；對(duì)宏基因組數(shù)據(jù)中活性病毒序列的分析發(fā)現(xiàn)，2247個(gè)鑒定出的原噬菌體匯中有47個(gè)有潛在活性的，從而表明細(xì)菌基因中存在大量無(wú)活性的原噬菌體，從而保持SVs的穩(wěn)定性。
圖4. 腸道菌群匯中與病毒和CRISPR相關(guān)的研究結(jié)果
本研究建立了基于三代測(cè)序和二代測(cè)序的混合組裝方式，不僅提高了數(shù)據(jù)質(zhì)量，也能檢測(cè)出大量包括插入突變和基因倒位在內(nèi)的結(jié)構(gòu)變異，也有利于原噬菌體以及CRISPR spacers等基因元件的發(fā)現(xiàn)。同時(shí)通過(guò)橫截面隊(duì)列和縱向跟蹤隊(duì)列數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)SVs在不同個(gè)體間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性以及個(gè)體內(nèi)的穩(wěn)定性；通過(guò)功能分析和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SVs能影響菌群與代謝物和表型間的關(guān)聯(lián)。文/阿趣代謝組學(xué)
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